——记北京大学医学部心血管研究所研究员张岩及其团队
　　
范佳乐

　　
　　
　　近年来，心血管疾病患病人数持续攀升。据国家心血管病中心发布的《中国心血管病报告2012》数据显示：我国现患人数达2.3亿，每10秒就有一人死于心血管疾病。如何有效预防和治疗心血管疾病，减少人民群众的生命财产损失，成了科研人员研究的重点。
　　据了解，心肌细胞的死亡是多种心脏疾病的共同病生理基础，研究心肌细胞损伤和死亡的机制，寻找其保护策略，对心血管疾病的防治至关重要。为此，北京大学医学部心血管研究所研究员、博士生导师张岩和他的团队一直在这条“心”路上探寻求索。经过20多年的不懈努力，他们已经在心肌细胞损伤和保护机制领域取得了丰硕的研究成果，系统立体地研究了多种损伤因素引起的心脏疾病中的心肌细胞死亡机制，为保护心脏，进而预防和治疗后续心脏疾病提供了新的靶点和线索，研究成果受到国内外同行的高度认可和好评。
　　
带着任务出国
　　
　　1998年，19岁的张岩凭借优异的成绩，考入北京大学医学部临床医学专业。在燕园未名湖畔，他如饥似渴地学习专业知识，曾多次获得北京医科大学联邦医学奖学金特等奖、北京大学奖学金、社会实践单项奖学金等奖励。
　　“那时候，很多老师都跟我们讲，如果做临床医生，一天可以看10到20位病人，但如果做基础研究的话，研发出一种药，就可以一下子拯救成千上万的人。”张岩回忆。于是，2003年本科毕业后，张岩果断地从临床医学专业转到了生理学专业，在时任北京大学分子医学研究所所长肖瑞平的悉心指导下，开始接触基础研究。也就是从那时起，他的科研梦开始萌芽。
　　当时，国内开展医学研究，使用的基本都是小鼠等小动物，研究成果很难实现从小动物到人的转化。另外，随着整个分子生物学和细胞生物学的快速发展，国家在整个科研领域的投入越来越大，但相应的产出比却呈指数级别下降，临床上用的治疗手段和药物，大多仍是三四十年前的研究成果。
　　“我们的科学研究出了什么问题？”为了搞清楚问题究竟出在哪里，肖瑞平、程和平等前辈将这个“任务”交给了在读博士生张岩。2005年，他带着这个“任务”，来到美国新泽西医科和牙科大学细胞生物和分子医学系，在Stephen Vatner教授和沈幼棠教授的指导下，进行心脏缺血损伤和心力衰竭的机制和治疗相关研究。
　　在这家国际顶尖的心血管疾病动物模型（尤其是大动物模型）研究室里，张岩细心观察，亲自实验，接受了系统的训练。从小鼠到大鼠、兔子、土拨鼠，再到猪、狗、猴子，他“做了一整套大动物的心脏疾病模型”的实验和研究，学会了如何让动物适应医学研究，整个知识形成了体系。在这个过程中，他慢慢找到了问题的根源所在：很大一部分原因在于人与动物是不一样的，尤其是与啮齿类动物。这也充分证明张岩不远万里求学美国、开展大动物模型研究的必要性。于是，他更加努力认真，将一整套做大动物模型的研究方法牢记于心，为后续科学研究打下了基础。
　　2007年，结束联合培养后，张岩回到北京大学。他没有急着展开科学研究，而是静下心来，把之前的学习、工作进行了系统的归纳和总结，把在国内和国外学到的东西嚼烂吃透，做到融会贯通，还与细胞生物学、分子生物学、生物物理学、生物化学等多学科的研究人员密切合作，实现了资源整合和知识重构，助推了科研工作的大跨步前进。
　　厚积薄发。2010年，“张岩”这个名字开始频频出现在Circulation、Circ Res、Am J Physiol-Cell Ph等国际知名学术期刊上，他作为共同第一作者发表在Circulation上的学术论文，还成为该期刊2009—2010年度被阅读最多的文章之一。为了表彰其出色的研究工作，他获得了“北京大学优秀博士后”荣誉称号。
　　同年，张岩还以过硬的实力，获得了国际心脏研究会（ISHR）第二十届世界大会Richard J Bing青年科学家奖决赛奖。这是第一位中国学者以完全在中国完成的科研工作而获此殊荣，张岩备感自豪。对张岩来说，这些荣誉既是鼓励，也是认可。“更重要的是，与同领域的专家交流之后，回过头来再去看他们的文章，就会发现这些枯燥的文章变得有血有肉了，对自己，对这个领域的了解都会变得不一样。”张岩说。
　　同年，张岩完成了博士后研究工作，加入北京大学分子医学研究所，开始以副研究员的身份正式开展研究工作。这一年，他刚满31岁。站在科研工作的起点，他摩拳擦掌，斗志昂扬。
　　
“死磕”心肌细胞
　　
　　心脏是人体内最重要的器官之一，肩负着输送血液、带走代谢废物等重要使命。其功能的实现，主要依赖于一个个微小的心肌细胞。自生命开始，心肌细胞便开始工作，直至生命结束。同时，它也是人体内最不可再生的组织之一。在漫长的时光中，心肌细胞常常会面临各种各样的损伤，进而损害心脏功能，甚至发展成心血管疾病。
　　研究心肌细胞损伤和死亡的机制，寻找其保护策略，就成为防治多种心血管疾病的必然选择。然而，心脏不同于其他器官，往往牵一发而动全身，稍有不慎，就会产生不良后果。即便如此，为了心中的梦想，张岩还是毅然决然地走上了这条遍布荆棘的探寻之路，踏上了逐梦之旅。
　　在临床治疗中，阿霉素是多种恶性肿瘤的一线用药，具有良好的抗肿瘤疗效。但同时，阿霉素容易引起心肌细胞损伤，进而造成阿霉素心肌病，甚至会造成充血性心力衰竭，威胁患者生命。这样严重的副作用，也极大限制了阿霉素在抗肿瘤治疗中的应用。
　　用，损伤心脏，副作用大；不用，肿瘤无法抑制，同样危险。面对这样两难的境况，张岩没有退缩，而是选择迎难而上。2012年起，在国家自然科学基金的支持下，他带领团队展开了系统研究。经过4年的艰苦努力，他们在国际上首次发现心脏中两种CaMKⅡ亚型，即CaMKⅡ-δB和δC对氧化应激等因素引起的心肌细胞损伤具有相反的作用。进而确定了CaMKⅡ，尤其是CaMKⅡ-δC亚型在阿霉素引起的心肌细胞损伤中的作用，探讨了阿霉素引起的CaMKⅡ活化的机制，研究了抑制CaMKⅡ对于阿霉素心肌病的治疗作用。通过深入系统的研究，为阿霉素心肌病的预防和治疗提供了新的靶点分子。
　　事实上，除阿霉素外，缺血/再灌、心血管疾病等刺激都会引起心肌细胞损伤乃至死亡。由于心肌细胞增殖能力十分有限，损伤和死亡心肌细胞无法得到补充，往往会导致心肌梗死、心力衰竭、心律失常和心源性猝死等多种严重的疾病。因此研究心肌细胞死亡的机制，减少和预防损伤条件下心肌细胞的死亡，对维持心脏功能，降低心力衰竭的发生率，维护国民的健康具有非常重要的意义。
　　为此，张岩带领团队从心肌细胞程序性坏死机制入手展开了系列研究。经过大量的实验、研究，他们发现了RIP3/CaMKⅡ通路在多种原因引起的心肌细胞程序性坏死的作用，在国际上首次解释了RIP3/CaMKⅡ通路在心脏中的功能，首次提出了细胞程序性坏死调节的“异质性”，相关结果发表在Nat Med杂志。
　　短短数年时间，张岩和团队系统而立体地研究了多种损伤因素引起心脏疾病中心肌细胞死亡的机制，为保护心脏损伤进而预防和治疗心脏疾病提供了新的靶点和线索。在实干、创新、合作中，张岩快速成长起来，逐渐成长为能够独当一面的研究骨干和青年学术带头人，并在国际舞台上发光发亮。
　　
走出舒适区
　　
　　从2003年开始接触心肌细胞这个领域起，张岩就再也没有离开过——“泡的时间最长”，研究得也最为深入、系统，经常有院士、专家主动找上门来要求合作研究。这个领域就像是一个舒适区，即使一直扎在里面，也不会有人置喙。
　　但张岩不愿故步自封。“心肌细胞永远是我们的核心，但是，我们也要在深度和广度上不断向外拓展。”张岩告诉记者。2019年，张岩入选国家“万人计划”青年拔尖人才支持计划，他的梦想更加清晰了。
　　其实，早在2008年，张岩就开始关注MG53在心脏缺血后适应保护中的作用，并一直坚持不懈地深入研究。据了解，MG53是一种主要分布于骨骼肌和心肌的TRIM家族成员，在代谢综合征中的作用越来越为人们所关注。为了搞清楚MG53在心脏损伤和心血管疾病中的作用及机制，张岩和团队展开了持续研究。
　　十多年的时间里，他们不畏艰难，啃下了一个又一个硬骨头，终于发现了MG53作为“脚手架”蛋白，在介导PI3K/CaV3生存复合物的形成，参与心脏缺血预适应和后适应中的保护作用。他们还证明了MG53作为E3连接酶，引起胰岛素受体和胰岛素受体底物1的降解，进而引起骨骼肌和心肌胰岛素抵抗，造成机体代谢紊乱，产生心血管损害作用。相关结果发表在Nature、Cardiovasc Res、Circulation上。
　　心肌细胞是人体内最不能再生的组织之一，与之相反的，肝脏是人体内再生能力最强的组织之一。能不能让心脏向肝脏“学习”，进而增强心脏的增殖能力呢？带着这个疑问，2019年，在科技部国家重点研发计划等项目的支持下，张岩和一批科研人员一起，就“物种内和物种间心脏与肝脏再生的分子调控网络及其异同机制”研究展开了协同攻关。
　　作为子课题负责人，张岩和团队主要负责心肌细胞的再生机理研究。如果说之前的研究更多的是“节流”的话，那么现在的研究更侧重于“开源”，如何能够让心肌细胞实现一种可控的增长。
　　“这个‘山头’不好打。”张岩坦言，多年的研究工作让他能够清醒地认识到将面临的困难和挑战。可即便如此，他和团队还是选择逆流而战。一年多来，他们凭借丰富扎实的研究功底，有针对性地利用单细胞测序技术、成像技术等新技术手段，做了大量的准备工作。“我们现在正在做外围的清理工作，然后会在合适的时机发起‘总攻’。”张岩风趣地说。目前研究已经取得了初步进展，正在有序推进。
　　
向前再向前
　　
　　兜兜转转，20余年光阴倏忽而过，张岩从未忘记曾经的那个梦想，始终前行在保护心脏不受损伤进而预防和治疗心脏疾病的研究路上。
　　走得越多，路便越宽，随之而来的挑战也越来越多。张岩告诉记者，目前心血管疾病的治疗面临着非常矛盾的境地。一方面，全球范围内心血管疾病发病率居高不下，但相应的治疗手段却十分有限，还伴随着对心脏的损伤。另一方面，心血管疾病研究是一个比较难的领域，很多新技术新发明都优先用在神经、癌症等领域应用，发展多年之后才会应用到心血管领域。
　　同时，发轫于17世纪的近代生理学，经过300多年的演变，已经有了长足的发展。当下，生理学的任务主要是阐明机体及其各组成部分所表现的各种正常的生命现象、活动规律及其产生机制，以及机体内、外环境变化对这些功能性活动的影响和机体所进行的相应调节，并揭示各种生理功能在整体生命活动中的意义。这也对生理学研究者提出了更高的要求。
　　“我们现在要做的就是让这些前沿技术真正地在心血管防治研究中发挥作用。作为一个传统学科，生理学如何与分子生物学、细胞生物学、物理学等学科有机结合，是当下生理学家们面临的重要问题。”张岩不无忧虑地说。在他看来，当下的科学研究越来越需要多学科合作，不是靠单打独斗就能解决问题的，生理学研究者也必须走出去，吸收和运用新的技术手段，解决研究中面临的问题。
　　十余年来，张岩始终以真诚开放的态度，广泛地与各领域、学科的专家合作，取人之长，补己之短，博采众长，兼收并蓄。现在，在张岩周围，一个小而精的研究队伍已经形成。他们既分工明确，又团结互助，既各自独立，又和谐统一，为着一个共同的目标携手向前。“共同进步”是整个团队在潜移默化中形成的集体认同。“只有每个人都追求进步，整个实验室才能水涨船高。”张岩说。作为团队负责人和博士生导师，张岩每周都会专门抽出时间与学生交谈，了解他们的课题进展情况、心理动态、下一步的工作计划等，并及时给予帮助，使团队健康向上发展。
　　“在这个圈子里，我们很容易看到自己的长处，看到别人的短处，但是很难看到自己的短处。”即使身处我国顶级的科研机构和环境中，张岩却始终保持着清醒的头脑。这是他当初身处世界顶级科研环境时悟出的道理。而今，他将这个道理向下传递，告诫学生“要能够在整个工作中看到自己的短处”，知己方能知彼，知不足方能补益之。
　　2020年10月，张岩加入北京大学医学部心血管研究所。站在新的起点，他和团队正以奋进之姿，追逐着“心”中的梦。