2020年度国家自然科学奖二等奖

　　　　　　

——记2020年度国家自然科学奖二等奖获得者、香港中文大学消化疾病研究国家重点实验室主任于君

　　

蔡巧玉

　　

　　

　　深秋时节，国家科技奖励大会隆重召开。香港中文大学消化疾病研究国家重点实验室主任于君教授和团队受邀出席，领取属于他们的荣誉——2020年度国家自然科学奖二等奖。

　　10年间，这已经是于君第四次登上国家科技奖励大会的领奖台。此前，她已成功斩获国家科技进步奖二等奖、创新团队奖、国家自然科学奖二等奖。除了4度获得国家奖外，她还先后获得高等学校科学研究优秀成果奖一等奖、何梁何利基金科学与技术进步奖，美国消化学会肿瘤研究导师奖，药明康德生命化学研究奖，香港裘槎卓越科研奖，香港中文大学杰出研究学者奖等一系列重要奖项。

　　在这一个个沉甸甸、闪闪发光的荣誉背后，是一个又一个具有开创性的基础研究成果。它们承载着于君二十余载的弦歌不辍，也凝聚着香港中文大学消化疾病研究团队的精诚合作，更彰显着一批医药科学人为人类健康谋福祉的医者大爱。

　　

　　

　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是一类肝组织学改变与酒精性肝病相似，但无过量饮酒史的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化。

　　然而，长期以来，人们对NAFLD缺乏足够的重视，对其可进展为肝纤维化以及肝癌等严重肝脏疾病缺乏足够的认知。1980年，就有专家认为NAFLD是一种好发于滴酒不沾的肥胖、糖尿病女性群体的良性肝病。后来人们慢慢发现，NASH亦可发生于每周饮用乙醇量小于210g的体型消瘦无糖尿病和血脂正常的男性。

　　“人们就觉得少吃一点可能就好了，这个疾病就恢复了，也不需要去治疗，所以就不当回事。”于君回忆说。然而，大量的临床案例显示，单纯性脂肪肝往往可持续发展为NASH，后者更可诱发进展性肝纤维化和肝硬化，甚至肝癌。探索NAFLD的发病机制，阻断其持续恶化的通路，寻找更加有效的治疗手段，成为当务之急。

　　当时人们认为，NAFLD多发于发达国家，与高脂肪高胆固醇饮食等密切相关。由于香港的生活习惯和饮食结构相对西方化，NAFLD的发病率较早即与西方接近。随着我国国力的日益增强，人民生活水平不断提高，我国居民尤其是大中城市居民的脂肪胆固醇摄取也日益增多，及早研究和解析NAFLD的发病机制，对日后国内相关疾病的防治工作将大有裨益。早在18年前，在同行们都专注于乙肝研究时，于君和研究团队另辟蹊径，颇有前瞻性地开始了针对NAFLD及相关肝癌自然史、发病机制、诊断和防治的研究。

　　为什么肝脏会累积脂肪？单纯性的脂肪累积演变成脂肪性肝炎的分子机制是什么？怎样阻断它？由脂肪性肝炎发展到肝癌，是怎样的演变过程？怎么阻断它向肝癌的演变？什么样的治疗方法最为有效？这一连串的问题反复萦绕在于君的脑海里，她立志系统而深入地进行探索。

　　科研攻关就是将“问号”变成“句号”的过程。于君带领研究团队一头扎进实验室，采用多种动物模型、肝组织活检标本及现代化研究手段，在与团队成员黄伟燊教授、陈力元教授等人的密切合作下，他们针对NAFLD发生发展的关键分子机制、治疗靶点、无创性诊断与检测手段以及疾病自然进展特征等，开展了翔实、深入、系统的研究，成功取得了一系列开创性的重要研究成果。

　　研究团队在国际上首次系统阐明了单纯性脂肪肝向NASH/肝纤维化发展的关键分子机制及治疗靶点；发现了血红素氧合酶HO-1、细胞因子CXCL10/受体CXCR3等关键因子，在NASH/肝纤维化的作用并阐明其相关分子通路和机制；率先阐明了HO-1激动剂Hemin、CXCR3拮抗剂AMG487等是阻断和逆转NASH的有效治疗措施；发现了中药叶下珠通过抑制脂质合成和抑制炎症阻止肝脏单纯性脂肪变向NASH转化，并可使已经形成的NASH逆转，这一研究成果为临床上NASH的防治提供了新的策略。

　　针对NAFLD相关肝癌的演变机制这一难题，研究团队不畏艰难，构建了大量相关动物模型、细胞模型，并结合临床标本反复进行了一系列研究。功夫不负苦心人，他们成功地揭示了NASH向NAFLD相关肝癌发展的重要分子机制及治疗靶点，这是国际上首次发现相关靶点。通过全基因组测序和细胞生物学实验，他们在国际上率先发现了NAFLD相关肝癌的新突变基因(例如胆固醇酯合成酶CEL)，并阐明了其作用机制。进而，团队发现膳食高胆固醇通过诱导肝脏基因异常表达和突变导致NAFLD相关肝癌，首次揭示了胆固醇合成限速酶SQLE沉默PTEN诱发NAFLD相关肝癌，首次阐明了糖基化酶OGT通过上调棕榈酸的合成促进NAFLD相关肝癌的发生。在此基础上，研究团队再接再厉，成功研发出NAFLD相关肝癌的有效分子靶向阻断剂及治疗药物——SQLE抑制剂特比萘芬。相关研究成果作为封面文章发表在包括Science Translational Medicine等在内的国际著名期刊上，并被同期编者按赞为“为NAFLD诱发的肝癌的治疗提供了新方向”。随即，Nature.Reviews.Gastroenterology.& Hepatology的主编及编辑分别发表评述文章，对该项研究成果给予高度评价。

　　由于NAFLD的高发病率，以及NASH可持续进展为肝纤维化甚至肝癌的风险，实现NASH的早期无创诊断就显得极为重要。经过大量攻关，研究团队在国际上首次发现了NASH/肝纤维化的无创性诊断与监测标志物CXCL10等，团队黄伟燊教授和陈力元教授一起首创了诊断评分模型与评价体系，创建了NASH/肝纤维化无创诊断平台。该研究成果被纳入多个NAFLD防治的国际指南，并被广泛应用于临床。

　　与此同时，研究团队还针对NAFLD人群的自然史以及疾病自然进展过程展开了研究，通过有组织学证据的人群前瞻性研究首次阐明NAFLD自然史、疾病进展过程以及患NAFLD相关肝癌的风险率，首次揭示了NAFLD是冠心病独立危险因素，糖尿病是NAFLD的高危因素。基于这一成果，团队牵头制定了《亚太地区NAFLD的诊断、筛查、评估以及治疗指南》。

　　历经18载寒暑，在这个重要的研究领域，于君和研究团队不仅勇敢地走了进去，还成功地走出了一片广阔的天地，为我国NAFLD的基础研究与临床防治转化研究作出了突出贡献，对亚太地区乃至全世界NAFLD的基础研究与临床发展也产生了巨大影响。

　　时光无言，却早已悄然记下曾经的汗水和辛劳。岁月有情，如今沉甸甸的国家自然科学奖证书捧在了每个人的手上。面对荣誉和奖励，于君一如兰花般恬淡，她表示：“获奖是整个研究团队共同努力的成果，荣誉也归功于各位成员。获奖不是终点，而是撸起袖子开始新课题的起点。”

　　近年来，随着胰岛素抵抗及其相关的多元代谢综合征的高发，NAFLD/NASH的患病率持续走高，被视为21世纪全球最严重的公共健康问题之一。在发达国家和地区，NAFLD现已成为最常见的肝病之一。在我国，普通人群中发病率已超过20%，并在逐年上升，相关的研究也越来越受到重视。

　　虽然已经取得了令世界瞩目的研究成果，团队的研究水平已经位居世界前列，然而，面对NAFLD日趋严峻的发展形势，于君不敢有丝毫的停歇，她早已整装出发，带领团队马不停蹄地开展着更深层次的研究。“下一步就是探索微生态和相关代谢产物与NAFLD发病机制的关系，寻找利用微生态阻断或减轻NAFLD及其相关肝癌，现在我们已经取得了初步成果。”于君告诉记者。

　　

　　

　　消化系统是人体八大系统之一，承担着摄取、转运、消化食物和吸收营养、排泄废物等重要功能，对人体健康运转和生命质量有重要影响。

　　近年来，消化系统恶性肿瘤发病率持续攀升，几乎占到了全部恶性肿瘤的半壁江山。其中，尤以胃癌、大肠癌、肝癌等最为严重。也正是由于消化系统的复杂性，导致消化疾病往往牵一发而动全身，单靠一门学科往往难以完全攻克，必须依靠多学科紧密协作寻找出路。

　　于是，2006年，在香港中文大学前校长、中国工程院院士沈祖尧教授的倡导和坚持下，香港中文大学消化疾病研究所应运而生，一个以沈祖尧为学术带头人，以于君、黄炜燊、陈力元等中青年专家为学术骨干，以博士后、博士生、研究生等青年人才为新生力量的研究团队随之成立。他们中有胃肠病学家、外科医生、介入放射学家，也有肿瘤学家、病理学家、微生物学家和基础科学家，可谓精英荟萃、人才济济。

　　自研究团队诞生之日起，他们就瞄准中国人群中常见的消化疾病，针对大肠癌、肝癌、胃癌这三大肿瘤，集中开展基础医学、转化医学和临床应用等方面的广泛而深入的研究，以提升消化道肿瘤及其他消化道疾病的诊治水平，减轻患者痛苦为己任。他们多为从国外学成归来的各领域才俊和专家，为了这一共同的目标贡献才智。

　　在大肠癌研究方面，沈院士和于君带领的研究团队针对大肠癌发病状况、早期筛查、分子机制、诊断标志物等开展研究，在国际上首次揭示了多种大肠癌无创诊断标志物，建立了大肠癌无创诊断新平台，在国际上率先发现miRNA可早期诊断肠癌，开发了诊断试剂盒。相关研究成果获得了2016年度国家自然科学奖二等奖及2014年度高等学校科学研究优秀成果奖自然科学奖一等奖。

　　在肝癌研究方面，研究团队针对病毒性肝炎和肝硬化相关中国人群肝病谱以及HBV相关肝病的集成防治策略进行了系统深入的探索，创建了适合我国人群的HBV相关肝病临床评价体系，研究成果先后获2012年度国家科技进步奖二等奖、2012年度高等学校科学研究优秀成果奖科学技术进步奖一等奖、2016年香港裘槎卓越科研奖等。

　　在胃癌研究方面，于君带领的研究团队在国际上率先系统阐明EB病毒引起胃癌的基因组异常，首次报道33个新胃癌抑制基因，研发出胃癌无创诊断标志物。相关研究成果获2010年度高等学校科学研究优秀成果奖自然科学奖一等奖，于君本人也获得2017年美国胃肠病学会肿瘤研究导师奖及2010年香港中文大学杰出研究学者奖等。

　　大量的事实证明，这样一支在长期基础实验与临床研究中建立起来的跨学科研究团队具有无可比拟的优越性。临床上提出的问题，可以在实验中找到答案；实验中的理论需要佐证的，可以在临床上得到验证。他们在充分发挥各自优势的前提下，彼此之间互相配合，优势互补，精诚合作，实现了消化疾病基础医学和临床转化应用的整合研究，取得了丰硕、卓越的研究成果，已经成为世界消化疾病研究的领先者。今年全球大学学科排名，这支消化团队高居第13位，是亚太地区唯一进入前40位的消化团队。

　　“大家凝聚成一个强有力的团队，相处非常融洽，非常和谐，非常愉快，非常友好。每个人都是毫无私心地互相帮助。”说起朝夕相处的团队，于君连用了4个“非常”，愉悦之情溢于言表。她坦言，正是在这样的一个团队里，有这样融洽和谐的氛围，每个人都可以心无旁骛地专注自己的那一份研究，大家才能把整个团队的研究有机融合到一起，才能取得科研上的进展。 

　　2013年，经科技部批准，香港中文大学消化疾病研究国家重点实验室成立。作为国内唯一一家专注消化疾病的国家重点实验室，研究团队的科研实力雄厚。重点实验室成立之初，于君就作为学术带头人，出任国家重点实验室副主任（现已晋升为主任），为促进与提高我国内地与香港地区在消化疾病方面的研究及防治水平贡献力量，为推动及提升我国在消化疾病研究领域的国际地位不懈努力。2011年，为了带动香港和内地的合作以及科研技术的成果转化，香港中文大学深圳研究院在深圳市南山区落地成立。由于君牵头的“消化道肿瘤生物学与治疗学实验室”也随即落成于深圳研究院内，在推进产学研合作，实现横向项目的发展以及促进医学科研产业化方面发挥重要作用。

　　“发论文不是科研的终点，我最希望看到的就是研究成果得到临床转化应用。”于君表示。团队研发的肠癌和胃癌的分子标志物，目前已经分别在2018年和2020年获得国家食品药品监督总局批准应用于临床检测，用于早期发现相关肿瘤，造福于人类。

　　

　　

　　长发披肩，眉眼弯弯，轻声细语，初见之下，于君给人的感觉是：温婉。实际上也正是这样，对待任何人，她都谦和友善，彬彬有礼。她的同事、学生也与她的行事风格如出一辙。所以，整个团队的氛围总是轻松和谐的。从小，她就是父母老师眼中的“乖乖女”，学业优秀、勤奋懂礼。高考时，虽然对医学并不爱好，但是拗不过父亲的坚决，成绩优异、属意数学的她“被迫”报考了本市的河北医科大学。就这样，她懵懵懂懂地踏进了医学的大门。

　　接触之后，就会发现，在她温婉的外表下，隐藏的却是坚定和执着。现在人们常常这样打趣：学医的女孩子，其实都是女汉子。她们背得了沉重的医书，熬得住大夜，受得住血腥的场景。越学下去，她越发现医学的奥秘，也越来越喜欢上了医学，甚至有了“相见恨晚”的感觉。这也让她下定决心，在医学的道路上坚定地走下去。

　　20多年间，于君辗转求学于河北医科大学、同济医科大学，深造于德国Dresden Technical University医学院、澳大利亚悉尼大学医学院，供职于香港中文大学医学院，勇敢地扛住了一次又一次的挑战，克服了一个又一个困难，在消化系统肿瘤包括胃癌、结肠癌和肝癌发病的分子机制、肿瘤分子标志物开发、肿瘤基因治疗、蛋白质组学和抗肿瘤药物试验研究等方面取得了突出成就，发表SCI论文400余篇。她是长江学者讲座教授、美国胃肠病学院院士、美国消化协会肿瘤常务理事、美国消化协会微生态常务理事、国际肿瘤微生态协会常务理事（英国）、香港科协副主席、香港免疫学会主席（2017—2018年）、中国抗癌协会肿瘤与肠道微生物专业委员会副主任委员、中国女医师学会消化专业委员会副主任委员等，担任Gut、Oncogene、J Gastroenterol Hepatol等十多个国际知名期刊的副主编或编委，研究实力受到国内外同行的高度认可。

　　一路走来，于君始终不能忘记求学、工作路上遇到的众位恩师。至今，她依然记得硕士导师王麟士教授冒着瓢泼大雨，拄着拐棍，坚持提前15分钟出诊；她依然记得博士导师张锦坤教授的高瞻远瞩及知识渊博；她依然记得德国导师Bayerd.rffer教授在深夜到机场迎接第一次踏入国土之外的她，并提前准备好一应用品；她依然记得博士后导师沈祖尧院士冒着黑雨亲自开车到香港机场迎接第一次从德国赴港的她……在这些前辈大家的悉心指导和言传身教下，于君不仅在学术上快速地成长起来，更收获了严谨的治学态度和亲切友善的待人处事之道，从一个初出茅庐的医学新人，成长为世界知名研究团队的学术带头人。至今，她和这些恩师以及同事仍保持着密切联系，搭建起了一座座沟通交流合作的友谊之桥。

　　熟悉于君的人都知道，她总是在早上提前到达办公室，不吃午饭，不午休，晚上也是要到八九点才会回家，晚餐后每天都工作到午夜或者凌晨，节假日也往往在办公室工作和学生讨论课题。忙科研、忙教学、忙项目、忙管理，一直在忙碌中。在她的言传身教下，团队和学生也都以她为榜样，以时不我待的劲头勇往直前。于君正将她从老一辈专家学者身上汲取的学术营养，如春雨般润物无声地，浇灌着一株株幼苗。

　　作为博士生导师和团队带头人，于君是严厉的。她对学生要求非常高，要求他们有严谨的科研态度、扎实的科研功底、清晰的科研思路和完善的科研技能；要求他们每天早上8点半到教室读英文，平时的科研讨论会均以英语进行，以培训学生能够在国际会议流畅用英语交流和发言的能力。除了每周定时地召开课题项目研讨会，她还经常不定时地召开读书会、课题讨论会和聊天会等，了解学生的研究进展和遇到的困难，并有针对性地予以指导。在她的团队里，每个人都葆有十足的干劲，不断地追求进步，你帮助我，我帮助他，在和谐的氛围里，充满着蓬勃向上的斗志。

　　于君又如慈母，能体察到每一名学生的“小心思”。有的学生英语不好，有的没有实验基础，觉得自己“很差”，她就耐心细致地开导，并主动帮忙制订学习计划，安排有经验的博士后传帮带，充分体现了她有教无类的教学思想。她还经常组织学生爬山、聚餐、唱歌，和学生打成一片。如今，学生已经陆续以优异的成果毕业，并成长为各个知名学术或医疗机构的骨干。很多学生即使毕业多年，依然记得这段充满着青春的奋斗和师友的温情时光。

　　“研究最大的乐趣莫过于培养了一批优秀人才！他们在这里参与研究，打下基础，继而发表论文，屡获国际奖项，更在海外及内地科研及医疗机构担任要职，或是继续研究，或是行医治病，各显身手，成为国家的栋梁，造福社会。”于君欣慰地说。