苦与甜是相似的味道

——第四军医大学贾林涛教授专访

本刊记者  雷紫祯

    长期以来，横亘在贾林涛教授面前的基础医学研究难题，是肿瘤的关键信号机制不清和治疗中的“敌我不分”。

    肿瘤历经百年研究，虽有所进展，但晚期肿瘤仍是患者死亡的主因。在人类对抗肿瘤的历程中，包括化疗和放疗在内的传统治疗方法虽然起到了至关重要的作用，却给病人带来了无尽的痛苦，根本原因就在于它在杀伤肿瘤细胞的同时，也将正常细胞和免疫细胞一同杀灭了。那么，有没有一种方法能够改变这种"玉石俱焚"的局面呢？

贾林涛教授找到了这种方法，重新点燃了众多患者生命的希望。征服这座险峰的千难万险难以计量，但在第四军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室里，他仍然平静地说“一份耕耘一份收获，只有努力付出了，才可能有切实的回报。就像在吃巧克力的时候，你会深深感受到苦和甜是多么相似的味道。”

    贾林涛教授不肯承认自己做科研的天分。他把求学中的节节开花归因于不服输的个性和不叫苦的韧劲儿。即使因为报考疏漏和北京大学失之交臂，或是入学伊始对生物学专业并无兴趣，这位从小几乎包揽了所有第一名的理科状元，也没有放弃过自己的进取心。在西北大学，他把几乎所有能利用的时间都用在了学习上，宿舍、教室、图书馆三点一线，度过了自己的本科与研究生阶段，并很快在生物学领域找到了自己的兴趣点，那就是当时堪称整个生命科学生长点的、以阐明基因的结构和功能为主体研究内容的分子生物学。

    1998年，考取第四军医大学攻读博士后，贾林涛初次接触分子生物学实验，他清醒地认识到，只有具备相当的实验技能和动手操作能力，埋头实验室工作，才能获得真正有创新性的发现。于是，他要求自己时时处处留意细节，多向师兄师姐请教，两年下来，总结出的“金玉良言”记满了一本又一本。同时，他被公认为实验室最勤快的人之一，为了学习新的DNA测序和核酸杂交技术，他甚至完全放弃了寒假，跑到复旦大学遗传所，一待就是半个月。终于，他在攻读博士期间的主要研究成果于2003年发表在国际肿瘤学研究的权威杂志《Cancer Research》上，成为当时第四军医大学独立发表的最高水平的研究论文之一。

    2001年，贾林涛留在了第四军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室，在承担本科生、研究生等各个轨道的教学任务的同时，专注于肿瘤的分子机制和生物治疗研究，期间先后赴加拿大多伦多大学和渥太华大学深造。

在肿瘤治疗被传统方法的“敌我不分”逼入窘境时，近年发展的分子靶向治疗在临床引发了革命性突破，再次成为肿瘤治疗的希望。然而，截至目前，尽管已有一些靶向药物上市，但依然是讨论多于结论，热情多于突破，基础研究多于临床应用。究其原因，核心问题在一个“靶”字。要是把化疗比喻成铺天盖地、敌我不分的炮弹，靶向治疗就好比有的放矢、一击即中的精确制导导弹。

    那么，如何真正靶向肿瘤细胞呢？贾林涛教授介绍说，“我们选择了肿瘤细胞的标志物HER2。HER2是人表皮生长因子受体家族成员，不仅在肿瘤细胞表面特异高表达，而且与肿瘤的恶性程度和患者的预后不良密切相关。”

    经过反复试验，贾林涛和导师杨安钢教授研究团队将抗肿瘤表面抗原HER2的抗体与天然蛋白质分子的转膜结构域，以及促凋亡分子活性caspase-3或活性Bid融合，构建了重组促凋亡蛋白——免疫凋亡素，后者在识别肿瘤细胞后，可以内化并转位至细胞液中，引发细胞凋亡。这种免疫凋亡素与传统的免疫毒素相比，免疫原性更低，杀伤效率更高，可望通过淋巴细胞分泌融合蛋白和腺病毒介导基因转移等多种方式应用于临床治疗。

    这一研究首次综合利用识别肿瘤细胞的抗体和细胞凋亡分子构建肿瘤靶向杀伤蛋白，通过启动细胞内的“自杀”机制——凋亡信号传递，特异杀伤肿瘤细胞，克服了免疫毒素的强免疫原性和毒性等缺陷，而且杀伤效率更高；并建立了基于重组免疫促凋亡蛋白的免疫治疗，基于病毒载体介导体内表达免疫促凋亡蛋白的基因治疗，以及基于自体细胞分泌免疫促凋亡蛋白的细胞治疗等多样化的肿瘤靶向治疗新方法。

    研究结果发表在《Cancer Research》等国际权威杂志后受到广泛关注，国际肿瘤学权威Krammer教授称该研究“为治疗HER2阳性肿瘤新方法的研究建立了平台”，德国著名免疫学专家Schulze-Osthoff 教授将其列为目前针对细胞凋亡的 17 种疾病治疗新药物和新策略之一。目前该项目获国家发明专利授权1项，获2005年度陕西省科学技术一等奖，并已与四川百利药业有限责任公司签订了《委托研究及技术转让协议书》。

    在已有成绩基础上，贾林涛团队乘胜追击。为了进一步寻找HER2阳性肿瘤治疗的潜在靶点，他们对HER2信号介导肿瘤转移的机制进行了深入研究。在HER2阳性胃癌中，他们发现，HER2/CD44信号通过使miRNA-139的启动子区组蛋白去乙酰化下调其表达，从而解除miRNA-139对趋化因子受体CXCR4的沉默作用，CXCR4的高表达则促进肿瘤发生迅速转移。这一重要发现证实了胃癌细胞HER2/miR-139/CXCR4调控链的存在，并回答了一个长期解决不了的临床难题：即HER2阳性肿瘤为什么具有高转移能力，为靶向HER2的肿瘤治疗提供了新的理论支持。研究结果发表在消化病学顶尖杂志《Gastroenterology》上。

    科研攻坚阶段，贾林涛教授基本上每天都在满负荷工作，原来喜欢看看足球比赛，忙起来也被迫放弃了。他常对自己说，当前国内外生命科学研究迅猛发展，单单在国内，就有太多比自己优秀、比自己起点高的同行，所以，稍稍享受一下做完一件事情的轻松感即可，千万不可有歇歇脚、喘口气的思想。

    就是在这种工作强度下，他始终以肿瘤的发生、发展机制和生物治疗为核心研究方向，密切追踪该领域的前沿进展，不断借鉴分子生物学领域不断涌现的新技术、新方法，变中求新，力争在肿瘤分子生物学的生长点上实现理论和技术的创新与突破。贾林涛教授先后主持完成了2项国家“973”计划课题，1项“重大新药创制”国家科技重大专项，2项国家自然科学基金的研究工作；发表SCI论文45篇，以第一作者或通讯作者发表SCI论文9篇，9篇论文中影响因子大于10的1篇，大于5的2篇；参与完成的“肿瘤分子生物治疗新靶位、新策略和新药物的研究和临床应用”获2012年国家科技进步二等奖，另外2个项目分别获2005年和2012年陕西省科学技术一等奖，个人于2004年荣获陕西青年科技奖；以第一发明人获授权国家发明专利1项，以共同发明人申报国家发明专利7项，获授权专利4项。

    成就不会让智者居功自傲，在采访中，贾林涛教授反复强调“我能取得今天的一点成绩，要归功于两位老师的悉心指导，他们都是国家杰出青年基金获得者，在国内具有相当高的知名度。杨安钢教授是我的博士导师，我至今保留着杨教授从国外写给我的亲笔信，那时候我刚刚成为一名博士生，他在信中告诫我，从事科研工作会很辛苦，而且永远也没有什么大钱可赚，凭的只是你干事业的一腔热情和决心；而我们教研室主任药立波教授始终支持我的研究工作，正是在她的潜心安排下，我如期学成回国，建立了现在的研究平台。”

    在不远的将来，当更多的肿瘤患者受惠于靶向治疗，获得延续生命的希望，也许只有少之又少的人知道贾林涛的名字。但是对于他来说，这些似乎无关紧要，重要的是，他没有辜负国家肿瘤基础研究的巨大需求、师长殷切的期待和队友们源源不断的支持。只要抬头看见了果实，根的付出，那些亦苦亦甜的滋味，自己知道已经足够。