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掌表型组学之舵 助精准医学起航

来源:  发布时间:2022-05-20

——记西南医科大学中医药表型组学中心主任、特聘教授段大跃

关 弋  卫婷婷

 

 

 “绿水青山枉自多,华佗无奈小虫何!千村薜荔人遗矢,万户萧疏鬼唱歌。坐地日行八万里,巡天遥看一千河。牛郎欲问瘟神事,一样悲欢逐逝波。”在202212122日于北京举办的“名老中医药专家传承团队领军人才研修班”线上会议中,西南医科大学中医药表型组学中心主任、西南医科大学附属中医医院及医学电生理学教育部重点实验室特聘教授段大跃在受邀作题为“中医药传承创新在建立和发展现代新精准医学科学中的引领地位”的主旨报告时,深有感慨地以毛泽东主席的诗作借喻近几年来在全世界暴发的“COVID-19”新冠肺炎疫情。这是时隔数十年后,人类再一次面临疫情考验,因为没有特效药,这场新冠肺炎疫情在全世界范围内一直没有得到很好的控制。

值得庆幸的是,中国在疫情控制上有着良好的表现,也正因如此,世界对中国抗疫措施的关注度迅速攀升。空前规模的中医药介入,防治关口前移,在赢得这场抗疫斗争中发挥着至关重要的作用。中医承包的江夏方舱医院更是一度实现了“0转重,0死亡,0医护感染”的奇迹!这也使得人们对中医药这一传承了千百年的中华瑰宝有了更新的认识。习近平总书记曾在给中国中医科学院成立60周年的贺信中明确表示:“中医药学是中国古代科学的瑰宝,也是打开中华文明宝库的钥匙。”借鉴这一观点,段大跃提出:“我们可以认为,表型组学正是打开中医药学宝库的钥匙!开展中医药表型组学研究,不仅对传统中医药传承创新具有重要意义,而且可以奠定中医药在发展现代新精准医学科学中的引领地位。”

 

韶华时节栉风沐雨 脚踏荆棘砥砺前行

 

段大跃与医学研究的结缘之路并非一条康庄坦途。事实上,他是我国恢复高考制度之后的首批大学生,但与如今“按部就班”的莘莘学子不同,在走上考场之前,15岁就高中毕业的段大跃已经下乡当知青四年有余。

彼时,段大跃是一名中学的民办教师。虽然走在乡间泥泞坎坷的道路之上,但他坚信这条道路的终点一定通往继续考学的梦想。于是,在认真完成教学工作之余,段大跃几乎将自己所有的空闲时间都用来汲取各方面的知识,其中也包括中医学。有趣的是,段大跃对医学的向往背后,还藏着一个“自医”的愿望——青年时期,他患有高度近视,严重影响着他的工作与生活。于是,段大跃便将治愈的希望寄托在中医书籍上,从总论到各论,他全部细细研读了一遍。虽然最后医者仍未能自医,但收获的医学知识却为他将来的医学事业奠定了基础。而这场“动心忍性”的人生磨炼,更培养了他吃苦耐劳的良好品质和充满正能量的人生态度。

1977年高考后,一封来自湖南医学院(现中南大学湘雅医学院)的录取通知书结束了段大跃“夜半蛙鸣伴入眠”的乡村生活。虽然那时医学并不是段大跃最大的志趣所向——在众多学科之中,他对有机化学有着特殊的好奇心。但当真正进入湘雅医学院,全身心投入医学课程的学习后,他却发现“一切都是命运最好的安排”:他很快被药理学的魅力折服,认识到“药理学是连接基础研究和临床的桥梁”。在大学二年级时,他洋洋洒洒写下一篇4页纸的个人心得,满怀热情地交给了著名心血管药理家陈修教授,直抒胸臆地表达了想要跟随教授做药理学研究的决心。从此,陈修教授就成为段大跃“亦师亦友”的知音,“在我的医学科研道路上,陈修教授是我的科学之父、我的良师,而在生活等方面,则是益友”。不仅如此,大学期间,段大跃还遇到了往后余生中最大的助力——同班同学叶玲玉。二人相识于微时,凭借对医学探索不竭的进取之心走到一起,终在同窗5年后走入婚姻殿堂,倾毕生所学共谱家庭和事业的新篇章。

大学毕业后,段大跃被分配到湖南省临武县中医院工作,虽然只有短短两年的中医临床实践经验,却为这位亲眼见证了中医药临床疗效的年轻医师奠定了中医思想基础,培育了中医情怀。19847月,怀揣成为药理学家的初衷,段大跃考入了中山医科大学攻读药理学硕士研究生,追随着导师孙家钧教授的脚步,走进了心血管药理学领域。“我的课题是从眼镜蛇心脏毒中寻找新的治疗心衰的强心药”,段大跃进一步解释道。在当时,此类研究实验包含着十分惊险又重要的一环——取蛇毒。“眼镜蛇是我当年研究的对象。采取蛇毒的时候,我需要亲自用手挤压眼镜蛇的唾液腺,将蛇毒液挤入被它咬住的烧杯中。刚开始真的是非常紧张和恐惧,毕竟眼镜蛇是剧毒生物,但是必须面对,害怕没有用”。据回忆,段大跃首次采样便拿到干燥以后的蛇毒有10克之多,“到最后,我都不知道挤了多少条蛇了。”他笑着说。

其间,段大跃还担任年级级长,负责研究生的管理工作,“这对我的领导能力和人际沟通能力是一次极好的锻炼”。胆大心细、心向真理、聪敏好学、善于交际、成绩优异、伉俪同心、家庭幸福……段大跃在研究生阶段似乎便已经拿到了令人羡慕的人生“剧本”,但他始终觉得,自己的“科研功力”仍然不够扎实。

 

学而无涯远赴海外 保持热爱如鲸向海

 

19871991年,段大跃留校任教,经历人生中第二次“为人师”的阶段。其间,一个念头也逐渐开始在他心中萌生:既然西方的医学科学相对先进,为什么不能去学习一下呢?无独有偶,彼时正逢一位加拿大教授前来访学,经由他的推荐,段大跃顺利地抓住了进一步拓展自身科研视野的机会,于1991年进入加拿大麦吉尔大学(McGill)医学院攻读药理学博士。而他的夫人叶玲玉——广州市第一人民医院一名出色的妇产科医生,也于1993年进入段大跃所在的蒙特利尔心脏研究中心实验室,与他共同开展科研工作。

“做科研,就要从‘钳工’做起”,段大跃选择了如此质朴的一句话来概括多年科研的心得。当然,此处的“钳工”并非简单的字面意思,而指从零做起、扎实工作、努力求索、敢于创新的态度和悟性。初至加拿大,成为国际知名研究房颤问题的心脏病专家斯坦利·纳特尔(Stanley Nattel)教授的学生,段大跃的研究方向从血流动力学转到了电生理学。但当时斑片钳电生理技术仍处于发展的起步阶段,实验设备条件和计算机都比较差,“那时候要把实验结果打印成一张能够用于发表的图像,有时要花费两天两夜”。庆幸,天道酬勤、力耕不欺,很快他便凭借着扎实的医学理论基础和“钳工”精神,开始在心肌细胞膜离子通道领域崭露锋芒。

所谓细胞膜离子通道,指的是一类特殊的跨细胞膜被动运输离子的通路,其对离子的通透性与多种生命活动过程密切相关,例如中枢神经系统的功能、心脏搏动、平滑肌和骨骼肌收缩、激素分泌等。“我的导师起初让我从心房肌细胞入手,研究抗心律失常药物对钾离子通道的作用机制”,不久,这项研究成果便被发表在权威的药理学杂志《药理学和实验治疗学杂志》(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)上。令段大跃始料未及的是,这篇文章在学术界广受好评,这大大激发了段大跃的科研信心。而与此同时,他发现原本应该被“瞬间激活”且“转瞬即逝”的钾离子通道电流下面却隐藏着一个“永不消逝的电流”。

“在后续的实验中,我基于观察到的这种现象修改了实验设计。正常的动作电位大约为350毫秒,但我却把电压钳制时间延长到了5秒,发现电流依然存在。因此我就可以肯定这不是瞬间钾电流的一部分,后来再经过多角度的论证,发现它是一个氯离子电流,这就是一个全新的方向了。”段大跃说。据悉,氯离子通道转运通常被认为是阴离子转运的代表,其转运形式及转运通道蛋白的状态对细胞的功能而言显得尤为重要。除了细胞电生理外,细胞的免疫应答、细胞增殖与分化、细胞容积、迁移等都有氯离子通道的参与。循着这一极具开创性的发现,段大跃将博士的5年时光全部倾注于探究氯离子通道的研究之上。早在20世纪90年代,段大跃在读博士期间便已经在心血管领域的权威期刊《循环研究》(Circulation Research)上发表了4篇相关学术文章,且以荣登“年度优秀学生名单”(Deans List)的优秀成绩毕业,获得哲学博士学位,还因此收到了数所高校抛来的博士后研究的橄榄枝。

段大跃很快就选定了美国内华达州立大学医学院作为科研的“下一站”。事业上的下一个十年,段大跃在氯离子通道的理论基础上,通过克隆的基因表达方法研究氯离子通道的分子机制,在《自然》(Nature)、《循环研究》(Circulation Research)等世界权威杂志发表了数篇原创性学术文章,很快便在功能性基因组学领域也奠定了坚实的基础,且于2005年晋升为美国内华达州立大学药理学终身副教授,2009年又晋升为终身教授。

 

心中有光素履以归 求达真理心若芷萱

 

事业上的“一帆风顺”背后,其实潜藏着段大跃明晰的科研目标规划与不竭的进取信念。若要用一个词来概括他的科研态度,那一定非“革故鼎新”莫属。“在接触到基因组学技术后,我下一步的想法就是应用功能性基因组学和功能性蛋白质组学来探究心脏细胞的氯离子通道基因表达和心血管疾病之间的关系和机制。”而研究这一问题的疾病动物模型,则是由段大跃的夫人叶玲玉亲手完成的,“因为我太太是妇产科医生,手巧心细。制作某些心肌缺血和再灌注的病理模型需要将小鼠的冠状动脉进行反复结扎,一根冠状动脉细如发丝,这需要花费极大的精力,难度很大”。

科研路远,幸遇知己。在叶玲玉的协助下,段大跃出色地完成了多个研究项目,并提出了“氯离子通道表型组”的概念,诠释同一个细胞上多种氯离子通道的功能。通俗意义上讲,这其实与交响乐团的组成极为相似,只有每位乐手都各司其职,才能谱出优美动听、波澜壮阔的辉煌乐章。而这,也正是表型组学的本质——段大跃将这一概念于2008年首次发表在权威期刊《生理学杂志(伦敦)》(Journal of PhysiologyLondon)上。

埋首医学行业多年,段大跃再次取得开创性进展,成为心脑血管表型组学、药物表型组学和中医药表型组学的首创专家。“表型组是由基因组和环境因素所决定的所有表型的总和。”凭借掷地有声的理论依据和前卫的论证角度,段大跃很快蜚声国际。2009年,他在内华达州立大学分子医学中心创立了心血管表型组学研究中心,并相继出任美国药理和实验治疗学(ASPET)学会心血管药理委员会常委和授奖评审委员会主席、中国药理学会北美分会首任会长、网络药理专业委员会副主任委员、世界中医药学会联合会临床研究数据监察专业委员会副会长及美国、加拿大、英国、中国香港等多个研究机构基金评审委会的评审专家。

科研进程再攀巅峰,畅游在表型组学的蓝海之中,段大跃却再遇阻碍:西医理论中对“疾病”的定义方式,与表型组学所倡导的“因人制宜、综合定义”有着本质上的冲突。西医通常以某个生理系统或器官的病理变化的一个临床表型(例如血压升高)来进行“疾病”(例如高血压病)的定义和分类诊断及治疗。而中医学则讲求因时、因地、因人制宜,根据人体机能动态变化的病因、性状、部位、范围、环境等要素的综合临床表现,以“证候”定义疾病进行辨证论治。段大跃认为,中医的证候就是临床表型组,而中药方剂是药物表型组,辨证论治则是临床表型组学与药物表型组学的临床实践。因此,段大跃很快便意识到,不但表型组学是进行中医药学现代化研究最合理、最实际的切入点之一,是目前最适合于研究中医证候(临床表型组)和方剂(药物表型组)的前沿科学之一,而且传统中医药学可以解决西医无法定义表型组的难题!怀此信念,他向时任人大副委员长韩启德院士汇报了中医药表型组学计划,后经韩院士引荐,段大跃结识了我国中西医结合先驱陈可冀院士,并与其助手殷惠军教授合作开展中医药表型组学研究。同时,段大跃与中国中医科学院王永炎院士和王忠教授团队在中药表型组学和方剂组学领域进行了紧密合作,并共同主编了3期《科学引文索引》(SCI)专刊。

身居海外时,段大跃一直持续关注国内中医药表型组学研究的发展态势,2017年,他来到西南医科大学建立了世界首个中医药表型组学中心。提及回国的考虑,段大跃说:“当时我没想那么多,哪里更适合发展表型组学研究,我就去哪里。”而当被问及心中埋藏的“家国情怀”时,他却说:“家国情怀不是说出来的,而是要身体力行推动科学发展,是做出来的。我不觉得我做的是一件多伟大的事情,我只是在努力追求心中的科研梦想,跟所有奋斗在业内的伙伴一样,我们都是科研路上的追梦人。”

但其实,言语间的云淡风轻背后,蕴藏的却是主动放弃终身教授职位的无悔和不得不与定居美国的儿女们长久分离的现实。石以砥焉,化钝为利,段大跃夫妇心怀“青云之志”回归中医,希望为我国中西医事业发展添上浓墨重彩的一笔。

 

医学革命迫在眉睫 悬壶济世至道岐黄

 

人类正在迈向精准医学时代,一场彻底改变现代临床医学科学的革命已经到来,并为传统中医药学发展带来了历史性机遇。“我们应通过建立以中医证候结合现代医学临床证据的表型组队列和数据库,以新兴的表型组学和药物表型组学作为全新的研究范式,整合应用基因组学、蛋白质组学、代谢组学、表观基因组学、宏基因组学、相互作用组学等最新前沿科学技术,来还原中医证候和中药方剂在整体观和辨证论治指导下的分子机制,从而使中药方剂的‘君臣佐使’组方原则,网络化、多靶点药理机制和临床应用个体化等特征及相关临床价值均能得到现代化、多组学的系统整合性及涌向性科学评估,不仅能将传统中医药以全新的多组学临床循证来进行科学的总结和定义,建立具有中医药特色的临床诊治和疗效评价体系,更重要的是可以指导如何在整体水平重新准确地认知疾病,建立新的疾病知识网络,并创立一个更为准确的以表型组为基础的疾病定义和分类系统,从而达到增进预防和临床诊治疾病的准确性的终极目标。因此,中医药表型组学不仅是打开中医药宝库大门的钥匙,也是这场医学革命中建立和发展新精准医学科学的重要理论基础和临床应用证据源泉。”介绍起自己多年来坚持的研究内容,段大跃的语气从容而笃定。

如今,我国至宝——岐黄之术的传承之道,在以段大跃为代表的众多研究者的共同努力下,已逐渐拨云睹日。中医循证医学将一扫从前的局面,改头换面、蒸蒸日上。未来,虽然前路“道阻且长”,学者们将继续启车行进,致力使更多疾病和疫情远离人类健康,共同书写医学发展的华美篇章。一如毛主席多年前挥毫写下的诗篇《七律二首·送瘟神》其二中所描摹的那样,“春风杨柳万千条,六亿神州尽舜尧。红雨随心翻作浪,青山着意化为桥。天连五岭银锄落,地动三河铁臂摇。借问瘟君欲何往,纸船明烛照天烧”。

(责编:关弋)


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2022年6月

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