文　骆清铭

2021年，国际权威期刊《科学》（Science）发布125个最前沿的科学问题，其中有22个问题与脑科学相关。大脑是人体最重要的器官，也可能是宇宙间最复杂的物体。大约1000亿个神经元在人类的大脑中互相连接，构成一个复杂的网络，指挥着思维和行动，而我们对这个神秘的网络却知之甚少。现在国际上最大的神经元形态学数据库，一共也只收录了18万个神经元的数据。

科技界普遍认为，脑科学是理解自然和人类本身的“终极疆域”。我们该怎样进入大脑这个复杂而神秘的世界？能否为大脑绘制一张清晰的“地图”，给探索大脑奥秘指引方向？破解大脑之谜将会如何造福人类？

绘制“大脑地图”是世纪难题

人类对脑的认识，经历了一个漫长的过程。在古代，由于没有合适的监测手段，很多认识主要靠主观臆测，并不全面。1906年诺贝尔生理学或医学奖授予了两位神经科学家——高尔基和卡哈尔。他们的工作，被称为是现代神经科学的起点，标志着现代神经科学的诞生。

神经元是大脑最基本的组成单元，类型丰富多样，它的轴突就像森林中的藤蔓，纵横交错，神经元通过轴突将信号长程投射到不同脑区，对大脑中的信息交流起着至关重要的作用，拥有不同投射模式的神经元参与着不同的脑功能。要了解大脑的工作原理，就必须弄清楚这些神经网络是如何构成，如何连接的。因此，绘制高分辨率的大脑连接图谱，也就是高清“大脑地图”，就成为脑科学研究的必然选择。

为揭开大脑的奥秘，科学家们从未放弃给大脑绘制“地图”，但人脑的复杂程度超乎想象，要想清楚地分辨出单个神经元，并捋清楚它们之间的连接方式，是一项极其艰巨的工程。这相当于给一个拥有千亿棵树木的巨大森林拍摄超精细的三维立体照片——既要能看全整个森林，又要能看见每一棵树，甚至还要能看清楚每一根树枝和每一片树叶。只有突破了成像过程中的技术问题，才能真正通过显微照片，看得见、看得清大脑的微观结构。

我带领的团队，过去20多年一直在致力于绘制“大脑地图”的工作，这里面涉及样本的标记和处理，涉及成像，也涉及大数据的处理。2000年的时候，我们就开始这方面的工作，做了差不多10年，发展了第一代成像的成套技术——显微光学切片断层成像系统。说得通俗一点，就是用一个相机对脑子进行三维成像，在世界上第一次实现了可以分辨出每一个神经元的成像技术。

2022年3月31日，《自然神经科学》期刊以封面文章的形式在线发表了题为《小鼠前额叶单神经元投射图谱》的研究论文，这项研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室、上海脑科学与类脑研究中心严军研究组、徐宁龙研究组与华中科技大学苏州脑空间信息研究院、武汉光电国家研究中心龚辉团队合作完成。相关研究在国际介观图谱领域率先重构了小鼠前额叶皮层6357个单神经元全脑投射图谱，建立了国际上最大的小鼠全脑介观神经连接图谱数据库；首次发现小鼠前额叶皮层中存在64类神经元投射亚型，揭示了其空间分布规律，阐明了前额叶内部模块化的连接网络和等级结构、神经元转录组亚型与投射亚型的对应关系，从而揭示了前额叶皮层内部连接和外部投射的规律，并提出了前额叶皮层可能的工作模型。

这一研究不仅为深入研究高级认知功能的神经机制奠定了结构基础，也为研究全脑介观神经连接图谱提供了重要的技术支撑。这一系列的技术，在国际上引起了同行的重视，很多著名的实验室都来寻求合作，包括美国的脑计划，把样本寄到中国来，然后我们对这些样本进行成像，让大家共享这些数据。后来我们又发展了能够对猕猴的脑子进行成像的技术，因为猕猴脑子的体积大概是鼠脑的200倍，现在也取得了一定的成果。当然我们也深知，真要做人脑图谱，还有相当的距离。

脑科学如何为“健康中国”服务

在我国，脑科学的一项重大应用是为“健康中国”服务。根据世界卫生组织的统计，包括各种神经类和精神类疾病在内的脑相关疾病，是所有疾病中社会负担最重的，超过了心血管疾病，也超过了癌症。如果可以清晰地知道大脑的结构是什么，它是如何工作的，就可以在重大脑疾病的诊断和干预上提前发力，减轻脑疾病带来的社会负担。除此之外，模拟大脑，创造出具备人工智能的机器，甚至搭建人脑与机器交流、融合的平台，这些都是未来脑科学研究的重要目标，而“大脑地图”将在其中发挥怎样的作用？

脑疾病治疗可以依赖精准的“大脑地图”。比方说像癫痫、帕金森综合征这些重大的脑疾病，被认为是与脑子里某些特定的神经环路出问题有关系。如果知道问题出在哪里，就可能去阻断它，或者对它进行修复，对于治疗疾病很有帮助。事实上，现在临床医学也在发展类似的技术，比方说深部脑刺激等。

脑血管图谱为脑疾病治疗服务。从临床的角度，如果建立了毛细血管水平的、全脑的血管图谱，然后对它们进行定量分析，就能够评估这些血管，哪个地方狭窄了，或者哪个地方发生栓塞了，不管对于研究治疗药物，还是做手术，都有非常重要的意义。比如在脑外科手术的过程中，如果知道脑血管图谱，就可以实现更加精准的手术。

“大脑地图”帮我们深入了解阿尔茨海默病。大家都很关心的一个问题：阿尔茨海默病是血管先出问题，还是神经先出问题。阿尔茨海默病患者有一个Aβ斑块淀粉样沉积，如果利用传统的手段，由于分辨率不够，或者是说成像范围有限，能够获取到信息的时候往往是疾病的晚期了，我们在这方面也做了一些基础性的工作，期待未来能够为药物研发和临床治疗提供更加切实可行的方案。

类脑智能可以从“大脑地图”中获取灵感。这些年，大家特别关注类脑智能，也就是计算机怎样像人一样思考。事实上在计算机发展的早期，无论是图灵还是冯·诺伊曼，他们就已经在思考这个问题。现在计算机的二进制0和1，实际上对应的是神经元静息和兴奋的状态，这些灵感受到了脑科学的启发。这也是为什么现在大家一直非常关注类脑智能，人们很希望通过对大脑进一步的认识，能够设计一些和脑的思维模式、信息处理模式更接近的方式，用于发展新一代的类脑计算机。

弄清神经元为类脑智能算法提供帮助。在美国脑计划里，有一个工作叫作“BICCN”，它的核心任务是对脑子里的神经元进行普查，搞清到底有多少个神经元，然后对它们进行分型。这些基础性的数据，所有单神经元形态方面的工作，都是在我的实验室做的。把这些形态搞清楚了，一方面对于疾病诊断治疗能够提供一些重要的知识，另一方面了解这些神经元所组成的网络，有助于未来去进一步优化人工智能、类脑智能的一些算法，对于未来发展智能技术，具有非常重要的意义。其实无论是美国的脑计划，还是欧盟的脑计划，这都是他们的重要目标之一。

绘制“大脑地图”是重大科学工程。我们深知，要绘制一张真正高质量的“大脑地图”，是一项非常重大的科学工程。科学界一直孜孜以求，想把这个地图绘制出来，确实难度太大。美国有一个实验室，现在花了16年的时间，收录了18万个神经元的数据，但距离人脑上千亿的神经元还差得很远。正因为如此，现在绘制“大脑地图”，是世界各国竞相角逐的一个前沿领域，大家在这方面竞争非常激烈，我个人认为绘制“大脑地图”是一个势在必行的大科学工程。

理想的“大脑地图”，脑连接图谱到底应该是什么样？应该包括这几个方面：

第一，要达到介观的分辨水平。介观就是能够分辨出每一根神经元、每一条毛细血管，从物理的尺度，一般就是微米、亚微米的水平。

第二，要绘制“大脑地图”，必须是全景的。

第三，要有精准的定位。

第四，要有特异性。

当然，更进一步是能够把时间动力学特征描绘出来，那就非常有意义了。事实上现在很多研究表明，特定的脑功能会对应特定的脑网络。虽然脑的连接和活动，它的时间空间都在不断地演化，能量和信息也是高度耦合的，这对解析工作带来了很大的挑战。但还是有理由相信，如果理解了最基本的连接图谱，就打下了一个非常好的基础。当然在这个过程中，如果把组学的一些信息，比如现在很热门的像转录组、蛋白组、代谢组，把这些信息加上去，当然就更好。经过了多年的努力，我提出了一个新型的交叉学科——脑空间信息学。所谓脑空间信息学，就是去示踪、测量、分析、处理和呈现具有明确空间定位信息的全脑三维时空信息数据，是一门综合集成的学科。

我呼吁全社会能够更加重视和支持原创性的基础研究，也呼吁大家更加重视新技术、新方法的研究。当前美国、欧盟和中国，都相继启动了脑科学研究计划，还有很多发达国家和国际组织，也充分认识到了脑科学研究的重要性，大家都在努力去争抢国际竞争的技术制高点，中国的科学家也完全有能力在脑科学与类脑研究，特别是“大脑地图”的绘制方面，抢占技术的制高点。

（内容转载自《学习时报》2022-10-07 A6版。责编：杨思玄）

专家简介

骆清铭，中国科学院院士，海南大学校长，华中科技大学苏州脑空间信息研究院首席科学家。骆清铭团队研发的显微光学切片断层成像系统（MOST）系列技术，为实现单神经元分辨水平的全脑三维可视化，也就是全脑介观神经连接图谱研究提供了重要研究手段。他创建了“亚微米体素分辨率的小鼠全脑高分辨三维图谱”，并“首次展示了小鼠全脑中单根轴突的远程连续追踪”。相关研究发表于《科学》等重要期刊，曾入选2011年度“中国科学十大进展”，荣获2014年度国家技术发明奖二等奖和2021年度黄家驷生物医学工程奖（技术发明类）一等奖。