——记上海交通大学医学院分子医学研究院研究员王鹏飞

申 娜

“今天你做核酸了吗？”

在后疫情时代，这句话已经逐渐成为人们生活中会面常用的新型“问候”方式，但或许大多数人都没有深入探究过：核酸到底是什么？核酸检测又是在检测什么？

作为生物遗传信息的载体，核酸广泛地存在于每个生物体内，而它们更为人熟知的称呼，是DNA与RNA，即脱氧核糖核酸与核糖核酸。病毒核酸检测，正是利用科学检测手段，如荧光定量PCR（聚合酶链式反应）技术，检测人鼻咽拭子中是否含有属于病毒的特异核酸序列，进而判断人体是否被病毒侵染。

“然而，核酸分子除了具有基本的生物功能外，其本身的分子结构也令人着迷。”来自上海交通大学医学院分子医学研究院的研究员王鹏飞说道。的确，核酸分子中的基本单位——核苷酸，由一分子含氮的碱基、一分子五碳糖和一分子磷酸组成，而其中A（腺嘌呤）、G（鸟嘌呤）、C（胞嘧啶）、T（胸腺嘧啶）/U（尿嘧啶）几个碱基特异性的配对组合使得核酸分子结构的相互作用稳定至极，堪称完美，让人不由感叹自然的神奇。也正因如此，核酸分子具有成为优质生物材料的“先天优势”。在材料学与生物医学交叉领域探索前行十余年，王鹏飞始终瞄准核酸分子医学这一前沿领域，致力通过核酸分子可控组装，构建精准材料，推动分子医学的发展，为国人健康事业谋求更大福祉。

“一切物质均可以被称作材料”

与身边一些被调剂进入专业学习的同学不同，天津大学材料科学与工程专业是王鹏飞高考志愿表上的第一志愿，“我从高中时代起，就对化学很感兴趣”。但即便已经将专业课程在脑海中想象了很多遍，也问遍了身边人对于这一专业的了解，在真正进入系统学习之后，王鹏飞还是为材料学所涵盖范围之广阔而惊讶，“本来以为只会学一些常见的金属、塑料等材料，没想到还要涉及无机非金属、高分子材料的合成与成型加工等方向，这让我认识到，一切物质都可以被称作材料”。

对专业认知的提升赋予了王鹏飞更广阔的探索视野，从高分子材料的合成制备等相关实验中，他窥见了生物材料的未来。2003年，SARS冠状病毒暴发，于同年升学的王鹏飞也曾亲历这场“斗争”，突如其来的灾难使得公众在其后多年内对医学、生物技术等相关行业的发展空前关注，大力推动了生物科学技术的进步，甚至当时一度有言称“21世纪将是属于生物科学的世纪”。这一发展态势让本就对生物材料颇感兴趣的王鹏飞更笃定了自己未来的职业目标——走入化学与生物科学的交叉领域，用自己所学为国人健康保驾护航。

理想的坐标变得清晰，前进的步伐就变得愈发坚定。硕士期间，王鹏飞开始有意识地培养自己的科研素养，幸运的是，他参与的首个研究项目便意义重大。“硕士时期，我参与的第一个课题是利用重构的人胶原蛋白材料交联形成水凝胶体系，制备人工眼角膜。当时了解到，由志愿者捐献的眼角膜其实远不能满足临床上的需求，所以，人工眼角膜的制备一旦得以推广，在临床上的应用前景必定是十分光明的。第一次参加科研就能接触到具有如此重大现实意义的课题，我觉得很荣幸，也很有意思。”科研者的信心往往正是来自“成果可能造福民生”的成就感，但就在项目取得阶段性成功之后，王鹏飞在学业方面却逐渐陷入了迷茫。

“那个时候不太明确自己的职业规划，是不是要继续读博，未来的研究方向应该是什么……都没太想清楚。”这时，来自导师刘文广教授的一句“灵魂拷问”——“你有没有出国留学的打算？”恍然间点醒了王鹏飞，既然国际上有更前沿的知识与技术值得追寻，为什么不去长长见识，将技术“引”回来呢？于是，在询问了一众远赴海外深造的学长、学姐后，再加上导师和女友的鼓励与支持，王鹏飞深觉振奋，没做太多犹豫就加入了备考托福、美国研究生入学考试（GRE）的队伍之中。或许越努力的人真的会越幸运，不久后他就接到了来自美国工程类顶尖高校——普渡大学（Purdue University）抛出的橄榄枝,值得一提的是，中国的“两弹元勋”邓稼先、第一代火箭专家梁思礼、热能工程奠基人陈学俊和王补宣均毕业于此。

但“天将降大任于是人也，必先苦其心志”，初至美国的日子对于王鹏飞而言并非一帆风顺，除了生活上要忙于安顿自己和妻子，科研上他还经历了频繁更换导师的“坎坷”。“那段时间真的是很不走运，我的前两任导师相继因为家庭原因辞职离开了学校。”直至碰到毛诚德老师，王鹏飞在他乡漂泊不定的一颗求索之心，才算真正安定了下来。“毛老师是一位十分谦和、聪慧的学者，他是美国纽约大学纳德里安·西曼（Nadrian Seeman）教授的学生，而Seeman教授正是核酸分子组装（业内习惯称为DNA纳米技术）领域的开创者。跟随毛老师，我学习到了很多核酸分子设计、自组装方面的理论与技能，其中最令我难忘的课题是RNA折纸技术的开发。”

据王鹏飞介绍，实验中用于折纸组装的均为DNA分子，这是因为其稳定性更为优越，同为核酸的RNA折纸技术则由于其自身易降解的特点，在此前很长一段时间里都是科研人员难以攻克的壁垒之一。到底如何才能实现RNA的折纸自组装？这个疑问一直萦绕在王鹏飞的脑海当中，经久不散。在得知一位“直系学姐”曾对此课题研究失败之后，王鹏飞下定决心要吸取前人经验，挑战自己，“破而后立”。终于，在夜以继日的努力及导师的悉心指导之下，RNA折纸技术获得成功。“这是一次为我树立科研信心的重要突破。”王鹏飞说。

“用90%的失败经验换取10%的成功”

克服困难收获的创新成果纵然值得欣喜，但科研的无限美好仍需“孜孜不倦”来绘就。博士后时期，王鹏飞辗转至素有“南方哈佛”之称的美国埃默里大学医学院继续开展研究，在这里，他真正开始思考科学的现实意义与自身研究的价值，“我虽然在核酸材料体系的理论与实验领域打下了一定的基础，但并没有切实地将其应用于实际生活的经验。那时，我就开始萌生了面向生物医学应用领域深入探索的念头。”

将王鹏飞真正引上这条实践之路的课题，叫作“构建基于核酸分子材料的抗癌药物纳米递送体系”。癌细胞的病变离不开特定蛋白的异常表达，而由王鹏飞开发的这一递送体系恰好可以在此过程中递送药物干扰这些蛋白的表达，“当我们设法将细胞中的信使RNA切断之后，由它翻译的蛋白自然就无法表达了，这个时候，癌细胞就会逐渐死亡，进而肿瘤开始变小”。

原理虽然简洁，但研发过程却并不像听上去这般“云淡风轻”。彼时初出茅庐、缺乏医学“实战”经验的王鹏飞遇到的首个问题就是无从下手，对于众多种类的癌症疾病机理的未知、对于医疗临床手段的不理解让他深刻认识到“纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行”的道理。探索基本等同于从零开始，所以他别无选择，只能潜心研究，勤于请教，与临床医生广泛合作。他在短时间内广泛阅读了一众文献，也做了大量尝试，最后才终于在动物体内实现了对小细胞肺癌较为理想的靶向抑制作用，实验宣告成功。这不是王鹏飞第一次收获项目的成功，但对他而言却是意义非凡的一次。“这一研究的成果使我意识到核酸分子材料具有广阔的生物医学应用前景，也更加坚定了前进的方向。同时，科学研究之路总是伴随着失败，正印证了那句‘路漫漫其修远兮，吾将上下而求索’。而有意思的是，在英语中，表示研究的词是‘research’，若将其拆解，‘search’为‘求索、探索’的意思。而‘re-’这个前缀，正有‘重复、多次’的含义。这表明，重复地探索才是科研的常态。即便科研过程中90%的时间都在面对失败，也要用这些失败来总结经验教训，不忘初心、砥砺前行，才可能迎来那10%的成功。”

“医院是生物医学研究转化的主阵地和试炼场”

2018年9月，王鹏飞学成归国，加入上海交通大学医学院分子医学研究院（以下简称“分子医学研究院”）任研究员。谈及归国初心，他掷地有声：“无论在海外待了多少年，取得多大成就，回来都是必行之路。所学的知识要落在祖国大地上，为祖国人民谋求福祉，才算适得其所。”而之所以选择分子医学研究院，除了研究院的创始人之一是致力于攻克癌症的分子医学“大咖”——谭蔚泓院士以外，最吸引王鹏飞的魅力点在于，这座研究院就坐落于上海交通大学医学院附属仁济医院之中，这意味着科研人员可以与一线的临床医学从业者进行及时、有效的交流，从他们的视角来看待医学的发展，面向直观的临床需求，从而开展有意义的生物医学研究。

经过缜密思考与调研，王鹏飞很快便认识到，在现代临床医学中，精准且全面的分子诊断是对疾病进行有效预防和治疗的重要保障。目前，利用分子检测技术对疾病标志物，如核酸、蛋白、小分子等进行定性与定量分析已在临床上得到了广泛的应用。然而，临床应用中的分子检测体系大多只可针对单一疾病标志物进行检测，难以实现对多种标志物的同时高效检测，这是制约其发展与应用的关键问题之一。因此，深入研究与开发可特异、灵敏的识别多种疾病标志物的分子检测方法和技术，具有巨大的临床应用前景。

为了应对这一挑战，王鹏飞带领其科研组在2019年主持承担了首个国家自然科学基金面上项目“DNA编程逻辑传感器及其在疾病诊断中的应用”，将生物传感器的设计这一核心科学问题作为切入点，研发可对多种疾病标志物进行联合检测的分子检测系统，提高疾病诊断的准确率与全面性。谋定而后动，此项目采用了DNA纳米技术对金纳米棒和荧光生物探针进行精准组装，制备可输出光学手性-荧光信号的分子传感器，同时开发可对疾病靶标分子的生物信号进行有效放大的智能体系，以显著提高逻辑生物传感器的灵敏性，最后再将逻辑生物传感器应用于复杂生物体系和实际病人样本，系统考察和优化其对多种标志物的联合检测，逐步推向临床。

而针对人人谈之色变的“癌症”，王鹏飞也从未忽视，始终坚守相关研究，他选择循着博士后期间的科研课题继续砥砺前行，依托国家重点研发计划课题下的子课题“恶性肿瘤等重大疾病精准诊断与监护生物传感系统”，对癌症检测灵敏度低、特异性差的共性问题再次进行深入探究，旨在利用核酸适体的分子识别特性，构建多价高亲和的分子识别元件、多靶标分子识别技术与基于核酸扩增的级联信号放大技术，从而进一步提高癌症检测的灵敏度、特异性、智能性和便携性。

虽然科学的发展已为疾病诊疗带来了长足的进步，但癌症、心血管、代谢性等重大疾病对人类健康和生活质量造成的威胁仍然不可小觑。未来，面向习近平总书记提出的“人民健康是民族昌盛和国家富强的重要标志”的号召，王鹏飞表示将继续在科研之路上笃行不怠、踵事增华，与众多同仁一起献力人民健康与经济社会协调发展的国家战略。更重要的是，他将始终坚守核酸分子医学这一科研方向，他说：“生物医学相关研究的起点或许在实验室，但研究成果进行转化的主阵地和试炼场却是在医院，终极目标必定是造福病人”。

（责编：关弋）