——记浙江理工大学生命科学与医药学院教授、

杭州功楚生物科技有限公司创始人兼首席科学家李恭楚

杨 戈　谢更好

 

2023年2月7日，星期二。浙江理工大学（以下简称“浙理工”）生命科学与医药学院教授李恭楚对于这一天记得很清楚。那天杭州的最高气温是11℃，阴转小雨，正是乍暖还寒的时节。天气虽然阴冷，但是李恭楚的心头却是一片明朗的阳光。他兴冲冲地穿行在浙理工的校园里，蓦然发现，道路两旁成片的梅树枝头正姹紫嫣红开得热闹，空气中隐隐的清香飘进鼻腔，漫在心头。

春天来了！李恭楚的惊喜显然有点后知后觉，浙理工校园里的梅花也并不是在这一天才盛放的，只不过往日里，他匆匆忙忙走在教学楼和实验室的两点一线上，心心念念的都是他的“溶瘤病毒”“实验数据”“创新疗法”等，自然没有心情去欣赏身边的风景。不过，就在这一天，李恭楚得到消息，他带领团队研发的治疗实体瘤的“GC001溶瘤痘苗病毒注射液”正式获得了国家药品监督管理局临床试验批件，这意味着团队在癌症治疗的创新药领域获得了阶段性成果，也让压在他心头多日的焦虑一扫而光。

这是一款基于纹蛋白互作蛋白1（STRIP1）靶点的创新溶瘤病毒产品，通过瓦解肿瘤细胞的抗病毒能力，大幅提升其在肿瘤组织内的复制水平，达到高效杀灭肿瘤细胞的效果，为晚期肿瘤患者提供了治疗新策略。“这算是我们走出了从实验室的基础研究到产业化应用万里长征的第一步。”尽管欣喜，但是李恭楚还是保持着一名科学家的严谨和冷静，“‘GC001溶瘤痘苗病毒注射液’已建立成熟的扩增技术方法及质量控制体系，后续数个管线产品也在加紧推进，希望能给癌症患者带来新的希望。”

今年是李恭楚进入溶瘤病毒领域研究的第19个年头，如同精密齿轮般运转的研究生涯已经持续了6900多个日日夜夜。然而，即便作为一名资深的生物医药学家，面对癌症时，他也不得不坦承，能力依然是有限的。李恭楚所能做的就是去尽力探索，一点一点、一步一步去扩展那个有限的边界。

对于患者和他们的家庭而言，关于癌症研究道路上的每一个细微进展，都具有重大意义。“一个新药或者新疗法的有效研究，就有可能使患者远离病痛的折磨，减少病逝的人数，使万千个即将遭受灭顶打击的家庭挽狂澜于既倒。”李恭楚笃定地表示，“所以，我们一定不能放弃每一次努力。不是有希望才坚持，而是坚持才有希望。”

 

“以毒攻毒”的新希望

 

一直以来，癌症由于缺乏有效的治疗手段，被人们视为“不治之症”，全世界谈之色变。世界卫生组织发布的数据显示，仅2020年一年，全球新发癌症1929万例，其中我国新发癌症457万人，平均每分钟有8人被确诊癌症，占全球23.7%。这个数字到了2022年又发生了新变化。在我国，每65个人当中就有1名癌症患者，发病率是美国的2倍，死亡率是美国的5倍，均居全球第一。

虽然作为传统治疗的“几板斧”，手术、放疗、化疗及靶向药物治疗，能够在一定程度上抑制癌症，但均具有各自不同的局限性，无法彻底解决肿瘤的痼疾，还会给患者带来身体上和精神上巨大的痛苦。“手术能够切除肉眼看得见的肿瘤，却无法切除人眼看不到的微小病灶，容易导致肿瘤转移灶快速发展；放化疗则是一把‘双刃剑’，在杀伤癌细胞的同时，也对正常细胞以及机体的免疫、造血功能造成了损害，影响生理功能；靶向药物治疗的最大桎梏就是耐药性，一旦耐药就没有后续的办法了。”李恭楚一一做出解释。

为攻克癌症，各国科学家长期以来开展了大量艰苦卓绝的创新性研究工作，新疗法也在不断涌现，为提高肿瘤患者生存率及先期预防带来曙光。“目前为止，肿瘤治疗方面一个最大的问题，就是传统的治疗手段一旦用完之后没有替代的方法。”李恭楚说，“所以新兴的一些生物医药方法，是为医疗行业治疗肿瘤提供新的选择，也就意味着带给病人新的希望。”

李恭楚深耕近20年的溶瘤病毒就是他所说的新希望之一。溶瘤病毒领域的发展最早可追溯到100多年以前，当时有医生在临床上偶然观察到病毒感染使得肿瘤消失的现象。这使得人们开始猜想，是否病毒感染能够用来对抗癌症。之后，科学家就开始研究病毒疗法治疗癌症，但由于基因工程的障碍和安全问题，这种治疗策略很快被否定了。直到最近20年，病毒疗法才有了长足的发展。

这类“以毒攻毒”的抗癌疗法再次引起科学界的关注得益于分子病毒学的发展。随着科技的深入，研究者们发现许多病毒被认为具有天然杀死癌细胞的能力，通过他们谨慎地筛选，进行一些必要的基因修饰，利用基因改造后的疱疹病毒、痘病毒、腺病毒等，摇身一变可以成为人们抗癌的有力武器——“溶瘤病毒”，它们会把癌细胞当作自己的“狩猎目标”。

“在抗肿瘤新药的发展远远不能满足不断增长的肿瘤患者的需求情况下，溶瘤病毒抗肿瘤疗法一方面实现了病毒寻找特定肿瘤细胞的专一性，可以对癌细胞进行特异性攻击从而减少对正常细胞的损伤。另一方面改变了病毒复制能力低的问题，很好地解决了肿瘤复发和转移这两个棘手难题。同时，从真正意义上实现了肿瘤的个体化治疗。”李恭楚介绍道。

然而，溶瘤病毒的技术研发本身门槛很高，需要非常扎实的基础科研做为支撑，每一个溶瘤病毒有它的生物学机制的特殊性。在研发溶瘤病毒时，改造一个病毒可能需要十几年，甚至几十年的积累。重组改造病毒的基因会涉及一系列的具体问题，这是必须建立在对病毒学有足够了解的基础上才能实现的。在此前的30年中，有大量的基因改造溶瘤病毒进入临床研究，但只有T-Vec突破重重关卡，获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，截至目前，全球也只有4款溶瘤病毒产品获批上市，足以证明这一领域研究的艰难。

“前两年在全世界范围内，大家公认的最大进展就是用溶瘤病毒去配合免疫治疗，将溶瘤病毒作为一个辅助手段，把所谓的免疫激活，让冷肿瘤变成热肿瘤，使PD-1单抗作用能够发挥出来。这是目前溶瘤病毒研究的主流思路。”李恭楚停顿了一下，话锋一转，“但我们的研究方向实际上是和主流走了一条完全不同的路。我们对病毒改造和以往的策略不一样，GC001是一个新的靶点，颠覆了此前通过病毒携带免疫因子治疗肿瘤的思路，我们是从病毒如何在癌细胞内大量复制进而杀死肿瘤这方面入手设计的。”

当前，至少已有包括麻疹病毒、疱疹病毒等分属10个病毒家族的溶瘤病毒进入临床试验。李恭楚解释：“其中减毒处理后的痘苗病毒作为天花疫苗已应用多年（经过大规模人群接种，天花已于20世纪80年代初被宣布在全球根除），安全性较高。同时，痘苗病毒在细胞质内复制，不会整合到基因组上，稳定性强，没有突变的风险。所以我们选择痘苗病毒作为研发对象。”

不依赖于免疫激活，不重复别人走过的旧路。李恭楚敢于针对国际上从没有用过的全新靶点“亮剑”，无论是病毒种类，还是功能基因的选择、改造，均从源头环节创新。随着“GC001溶瘤痘苗病毒注射液”的一纸批件，这一新兴的治疗方案终于从“基础研究”走向了“临床试验”的阶段，即将成为值得癌症患者们信赖的一种抗癌手段。

医学的进步往往都有赖于研究者们的大胆尝试，每一次探索，机会都与风险并存，在一切未知的情况下，这关乎研究者的勇气和担当。对于这些前无古人的、开拓性的甚至会被屡屡质疑的探索，李恭楚始终保持一个态度：绝不要轻易放弃自己的判断和尝试。他坚持认定，面对肿瘤这样一个顽固且狡猾的敌人，必须付出百分之二百的努力。要敢于独辟蹊径，不走寻常路。李恭楚多次提到“希望”两个字，科学家的工作就是与死神赛跑，抢在时间的前面找到生的出口，所以，他不热衷于扎堆在一条跑道上去追逐，多一条不同的路径就是多一份希望。

 

从实验室到临床

 

兴趣是一个人积极探究事物的原动力，它能使一个人的观察更加敏锐，记忆得到加强，想象力更加丰富，克服困难的意志力无比坚韧，只有浓厚的兴趣才是人们不惧艰难坚持下去的源泉，也只有这样才最终会走向成功。李恭楚正是如此。

从年少时期起就对生物学拥有着天然直觉和好奇心，李恭楚常常以在枯燥的观察中找寻到对很多人来说微不足道，甚至被忽略的细节为乐趣。1990年高考时，他如愿考取了华东师范大学生物系，并且学习的是华东师大的传统学科强项——动物学。

“当时国际上流行着一种说法，说21世纪是生物学的世纪，但其实那个时候在国内的生物学领域，真的连曙光也看不到的。”李恭楚笑着摆摆手说。但这并没有影响他对专业的热爱，在大学里，李恭楚起早贪黑，拼命吸取着生物学的学科精华，打下扎实的理论基础。硕士研究生毕业后，他进入浙江医科大学（后与浙江大学合并重组为浙江大学医学院），从事药理学方面的研究工作，将自己的生物学理论知识与医学实践结合在一起。

时间进入千禧年，也正是“生物学世纪”预言开启的第一年，李恭楚做出了一个重要的决定，他决心自费赴美国留学，全面提升自己，而他的这一决定也成为人生重要的转折点。

第一次阔别故土前往大洋彼岸的纽约州立大学宾汉姆顿分校生物科学系学习，面对中西方巨大的文化差异，面对着异乡的陌生和孤独，一切要从头开始。这些并没有成为阻挡李恭楚前进的障碍，相反，怀着对生物学发自内心的热爱和激情，他选择了细胞生物学跟免疫学相融合的研究方向。在科研氛围更加浓厚、思维更加活跃的国际团队里，年轻的李恭楚如鱼得水，开启了一段全新的航程。

纽约州立大学的深造经历让李恭楚获益匪浅，如同为他打开了一扇窗，让他呼吸到了新鲜的空气。据李恭楚回忆，那段学习生涯对他的科研人生产生了极其深远和重要的影响，在这样国际化的一个平台，无论是学术训练还是眼界和思维的开拓，都算得上他人生中一个里程碑式的阶段。

回国之际，正值浙江理工大学聘请了中国科学院上海生物化学所许根俊、刘新垣两位院士，他们扛起浙理工新成立的生命科学学院学科建设的大旗，搭建起辐射全国的生命科学研究平台，正面向全球的领域精英、青年才俊发出招募邀请，其中一个非常重要的领域就是溶瘤病毒的研究。

彼时，由于安全问题，全世界病毒研究正经历着一个曲折的过程，溶瘤病毒研究也处在一个非常“冷”的低谷阶段。但是李恭楚并不在意“热门”还是“冷门”的外部环境，“用我们的分子生物学手段，对病毒进行改造之后，使得这个病毒能够具有靶向性，可以起到治病救人的作用，我觉得这是一件非常有意思，也非常有意义的事情，值得我花一辈子的时间去钻研”。

加盟浙江理工大学之初，李恭楚从腺病毒入手，设计并构建了能够特异靶向急性髓性白血病干细胞的溶瘤腺病毒，这一病毒能够靶向白血病干细胞，从而达到特异杀灭白血病干细胞的目的，防止白血病的复发，彻底治愈白血病。这一首创性的研究为白血病的治疗提供了新的思路，并为后期的靶向基因病毒治疗白血病提供了实验基础。

“我越来越笃定这是一个非常有前途的研究方向！”研究的进展带给年轻的李恭楚极大的鼓舞。2015年，他接手国家自然科学基金面上项目“凝集素基因在溶瘤痘苗病毒为载体的癌症基因治疗中的应用及分子机制研究”和浙江省自然科学基金重点项目“海洋凝集素基因在肿瘤基因治疗中的应用及作用机制研究”，把关注的目光投向凝集素同溶瘤病毒的结合上，之所以选择这一课题，是因为“这是以前从来都没有人做过的领域”。

在李恭楚看来，作为一种理想的癌症基因治疗载体，溶瘤痘苗病毒（oncoVV）进一步携带凝集素基因有望形成更具疗效的oncoVV-Lectin治疗策略。他的研究首次发现了一系列凝集素基因可作为癌症治疗基因，而且具有独特的分子作用机制。自然界的凝集素数量巨大，这项工作揭示了一个新的癌症治疗基因库，很大程度上拓展了癌症治疗基因的范围，为将来的临床研究提供实验依据，具有方法学上的创新意义，为后来的凝集素抗癌研究提供新的思路。

开发溶瘤病毒疗法是一个非常艰辛的过程，有太长的路线要走，有太多的步骤需要完成，有太多的关卡要闯过。或许“十年磨一剑”的人生经验在溶瘤病毒面前也是不保险的。比如，从1990年首次发现疱疹病毒经过重组改造可以用来作为肿瘤治疗的溶瘤病毒，到2015年美国食品药品监督（FDA）正式批准上市T-VEC，其间长达整整25年。科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累，中间还有很多的挫折，最终才会有一个理想的结果。科学进步的每一步，从基础研究到临床应用，都需要很长的时间，台上一分钟，台下十年功，其中的山重水复和艰苦卓绝，大概只有当事人才清楚。

在这个过程中，李恭楚不止一次畅想过让自己的溶瘤病毒疗法可以走出实验室，转化为临床上挽救患者生命的抗癌手段，造福民众，真正实现习近平总书记对科技工作者“把论文写在祖国大地上”的嘱托。2018年，在浙江理工大学校领导和主管部门的大力支持与推动下，李恭楚以1750万元作价技术入股与著名投资人龚虹嘉旗下的功臣基金共同成立了杭州功楚生物科技有限公司（以下简称“功楚生物”），成为浙江省属高校首个作价投资千万级的案例。此后，公司还出资与浙理工合作成立溶瘤病毒研究中心实验室，着力打造生物医药源头创新的“产学研”融合的研究平台。

“当时在整个浙江省省属的高校里还没有谈成过一个这样的技术入股，相当于我们开创了省内高校基础研究成果直接转让的先河，也成为高校科技成果以技术作价入股方式进行产业化开发的典型案例。”李恭楚介绍说，科研成果价值千万，自己能成为企业股东，这是他此前想都想不到的。在那之前，用技术换回1750万元的股权几乎是天方夜谭。“这是尊重知识、尊重人才的体现。高校科研工作者的智力付出得到更多认可，极大地激发了科技人员寻求成果转化的动力，也给我们这种创业型科学家吃了定心丸。”

功楚生物初创伊始，李恭楚就树立起要把溶瘤痘苗病毒早日作为药物研发上市的目标。这是一个艰苦的过程。为了能干出名堂，他和团队一起经过了数不清的不眠之夜，在这样一个竞争激烈的赛道，苦苦摸索了6年，终于做出了国内领先、国际一流的成果。

“GC001”作为原始创新的溶瘤病毒药物注射液，突破了溶瘤病毒传统的技术思路，显著提升了溶瘤病毒在肿瘤细胞靶向复制水平和溶瘤活性近100倍；特异性瓦解肿瘤的天然抗病毒机制，使30%以上动物肿瘤病灶中的癌细胞被全部清除；无惧肿瘤耐药，良好的溶瘤效果覆盖多癌种，填补了癌症晚期患者治疗手段上的空白，为晚期免疫系统衰竭的肿瘤患者提供治疗新策略，其全新的靶点、独特的机制、超强的抗肿瘤效果优于国际上同类病毒产品。

“一旦产业化成功，未来肿瘤只需要打一针，就能彻底治疗，而且费用将是现在的几十分之一。”说到自己成果的未来前景，李恭楚充满自信。研发新药新疗法济世救民永远是他内心最深处不可动摇的那个梦想，在他看来，这并不是遥不可及的幻影，只要方向正确，脚踏实地走下去，做一点就离目标近一点，只要一直在努力，梦想有一天就一定能实现。

 

团队作战

 

在溶瘤痘苗病毒攻克肿瘤的道路上，李恭楚不甘于跟在别人后面亦步亦趋，他更希望做领跑者。功楚生物在中国进行溶瘤病毒药物注射液的创新，便是一个从0到1的全新探索过程，完全没有先例可循。

风险也意味着同等的机遇。随着肿瘤患者群体人数的逐年上升，溶瘤病毒因其良好的安全性和多种途径的抗癌机制，成为肿瘤用药的良好选择。中国溶瘤病毒药物市场规模将以16.2%的年复合增长率继续保持增长，预计到2024年，市场规模有望超过20亿元。最近几年，国内外涌现出大批溶瘤病毒研发机构与企业，正在快速推动着溶瘤病毒行业的发展。目前，仅国内就有超过50家生物医药公司在布局溶瘤病毒。

不过，在李恭楚内心，他并不认为功楚生物是在和同行业的公司竞争。“做溶瘤病毒，我们永远是在和时间赛跑，是在向自己挑战，我们盯着的，不是所谓的竞争对手，而是那些急切需要我们去拯救的患者。”

在李恭楚眼里，创业是一个从无到有、从小到大、从弱到强、聚沙成塔的创造过程，也是整个团队拧成一股绳团结奋斗，相互促进、改变和发展自我的提升过程。“很多事情的进展比我预想的要好得多，很大一部分原因还是要归功于团队非常强的执行力。”李恭楚介绍，功楚生物有别于很多公司的地方在于公司的架构，“我们公司有一个研发团队，还有一个转化团队，大家各负其责，由专业的人做专业的事。两个团队互相配合，互相支撑，一起向前冲！”

李恭楚说，没有完美的个人，只有完美的团队，一个人的能力终究是有限的，但一个具有共同理想和价值观的团队，其能力和潜力是无法限量的。

目前，在李恭楚30人左右的研发团队里，有高校的教师，有外聘的专家，还有很多朝气蓬勃的年轻人，其中不少就是他的学生。李恭楚特别重视对学术氛围的营造，虽然在职位角色上，他是首席科学家，但是在集思广益讨论技术问题的时候，李恭楚从来不搞“一言堂”，而是追求“没有权威，没有领导”的氛围，谁对谁错用数据说话。这种团队之间的协作协同、良好的沟通与经验共享，使团队合作更为畅通，有利于技术问题的解决，更利于人才的成长。

李恭楚的管理模式很开放，尽力创造一种自由的氛围和空间，使大家在一种快乐的团队气氛中充分发掘出每一个人的潜能，激发出更大的创造力。他在科研上严谨严厉，注重学术思维的训练和工作态度的端正。在生活中则充满人文关怀，年轻人工作遇到阻碍停滞时，他会现身说法，用自己的经验为他们解忧，把自己当年掉进去的“坑”一一标注出来，以免年轻人重蹈覆辙。

“真正好的药品，一定是立足于源头，做原创性的研究。所以，我们要敢于‘破题’，勇于自我突破，要敢想、敢做，还能做成。”李恭楚时常这样鼓励大家。他的“不拘一格”让很多曾经迷茫的年轻人找到了自信和奋斗的方向。他对于科研的热情和执着更是感染和激励着团队成员们更加努力。

谈及未来，李恭楚的工作日程表上有很多的计划。预计未来三到四年，“GC001溶瘤痘苗病毒注射液”将会正式获批上市。“接下来，我们团队的研究重点将放在新药物研发和适应证拓展上面。”李恭楚表示，功楚生物建立了丰富的溶瘤病毒产品管线，获得了多个国内外专利。针对脑胶质瘤的GC002近期启动临床研究申请（IND）；抗肝癌的GC003已完成大部分临床前研究；静脉给药治疗淋巴瘤的GC004完成了部分临床前研究。静脉给药治疗实体瘤的相关临床前研究也正在开展。

“溶瘤病毒的给药方式有了巨大突破，现阶段溶瘤病毒治疗已经可以做到静脉回输全身用药，这是溶瘤病毒发展的第一个大方向，表明溶瘤病毒的适应证会更加宽广，惠及更多的患者。”李恭楚对未来充满了信心和无穷的动力。

鲁迅先生曾经说过，世间本没有路，走的人多了，也就成了路。而在科学的道路上，从来没有一条平坦的大路可以直抵目标。20年来，李恭楚没有挤在熙熙攘攘的人群里跟随，相反，他带领着团队在溶瘤病毒的求索途中，走出了一条独树一帜的精彩轨迹。

无限风光在险峰，在不断地尝试、失败、推倒重来的过程中，一方面要勉励自己坚持攀登的脚步不停歇，另外一方面还要学会苦中作乐。李恭楚说，所有的艰辛和痛苦都会被科学探索本身的乐趣，包括对未来成果的期许冲淡，转而让我们内心充满了开心和满足。在过去那么多年时间里，忙碌的工作使他陪不了家人，也放弃了很多生活的乐趣。“其实我们团队的成员都是这样的，我们经常互相鼓励，在最困难的时候再坚持一下，往往会迎来突破极限的那一刻。只要能够尽快让新药上市服务民众，什么代价都是值得的！”

（责编：杨戈）

 

专家简介

 

李恭楚，浙江理工大学生命科学与医药学院教授、博士生导师，杭州功楚生物科技有限公司联合创始人、首席科学家。长期从事溶瘤病毒的基础与应用研究，发现全新的调控溶瘤痘苗病毒的细胞内途径，并将此应用于药物研发。溶瘤痘苗病毒（GC001）注射液拥有全新的靶点、独特的机制，避免沿袭T-vec类增强免疫的传统思路，可静脉注射使用，其超强的抗肿瘤能力显著优于国际同类产品，具有国际领先水平。李恭楚曾主持国家自然科学基金项目2项、浙江省自然科学基金重点项目1项以及横向项目多项。在溶瘤病毒研究领域尤其在溶瘤痘苗病毒的调控方面取得多项源头创新成果，获浙江省科技进步奖三等奖1项，中国商业联合会科技进步奖二等奖1项。在领域重要期刊发表《科学引文索引》（SCI）论文20余篇、授权国家发明专利1项,担任多本国际期刊审稿人、法国国家科研署项目评审人和浙江省自然科学基金委的答辩评审专家。