朱莉莉  白书明  史 强    

        2013年的诺贝尔化学奖授予三位美国理论化学家：哈佛大学的马丁.卡普拉斯（Martin Karplus）教授、斯坦福大学的迈克尔.莱维特（Michel Levitt）教授，和南加州大学的亚利耶.瓦谢尔（Arieh Warshel）教授。诺贝尔颁奖公告指出，三位科学家的主要贡献是“发展了研究复杂化学体系的多尺度模型”。对非专业人士来说，这是一个非常抽象的表述。为了帮助大家了解三位科学家的工作及其重要意义，诺贝尔奖委员会还提供了两篇介绍性短文，分别面向大众和有一定专业基础的读者。本文以这两篇短文涉及的内容为基础，结合理论化学本身的发展趋势，向大家介绍一下这次诺贝尔化学奖的获奖工作，以及其中的一些启示。

1．理论化学简介

        化学是一门研究物质的组成、结构、性质及其变化规律的学科。理论化学作为现代化学的一个重要分支，不通过直接的实验研究，而是采用理论和计算的手段，解释和预测各种化学现象。理论的长处在于其普遍性和预测性，有没有完善的理论是一个学科发展是否成熟的重要标志。100多年以来，理论化学共获得16次诺贝尔奖，对人类认识自然界中物质的结构和变化规律，以及创造新的物质，起到了重要的推动作用。
        现代理论化学的基础是量子力学和统计力学，前者揭示了微观世界运动的基本规律，后者则提供了从原子分子的微观运动出发认识化合物宏观性质和现象的桥梁。在上个世纪初由如一颗颗璀璨明星般的大师们如普朗克，爱因斯坦，海森堡，薛定谔，狄拉克等人建立的量子力学，标志着人类在认识微观世界基本规律方面取得决定性的突破。现代化学研究的基础是分子，因此只有在量子力学建立以后，理论与计算化学才真正诞生。早在1927年量子力学刚刚建立的时候，海特勒和伦敦就用之来解氢分子的波函数，从量子力学的角度认识了化学键的本质，标志着理论与计算化学的重要分支——量子化学的起步。1981年福井谦一和霍夫曼分别因为前线轨道理论和发现对称守恒原理而获得诺贝尔化学奖，和1998年科恩和波普尔因为量化方法的实现而获得诺贝尔化学奖，标志着理论研究在化学学科中地位的建立和巩固，正如1998年诺贝尔化学奖的获奖公报中所言：“化学不再是纯实验科学了”。
        统计力学的重要作用在于提供了连接微观规律到宏观性质的桥梁。原子和分子是十分微小的，我们在现实中观测到的各种化合物的宏观性质和行为实际上是对大量原子分子进行统计平均后的结果。从19世纪晚期开始到上个世纪初，麦克斯韦、波尔兹曼、吉布斯等在牛顿力学的基础上，建立了经典统计力学的大厦，将分子运动的规律与统计规律性统一起来。量子力学建立后不久，量子统计力学随之建立。量子和经典统计力学的建立和成熟，使得从最基本的物理学规律出发，研究化学中的宏观性质成为可能。 
        正是在如此背景下，狄拉克在1929年作出了一个著名的论断：“大部分物理和全部化学的基本规律现在已完全知道了，困难只是在于应用这些规律所得到的方程太复杂，无法求解。”这句话清晰的表明了，量子力学和统计力学理论建立以后，理论化学家的最重要任务从寻找基本规律向使用这些规律去研究化学问题，也即是“如何解这些方程”的问题转移。这项研究远没有创立量子力学的大师们的工作那么令人瞩目，但是难度依然是巨大的，同时也是将基本物理规律应用于定量预测分子结构和化学过程所必需的。
        1998年和2013年的诺贝尔奖标志着理论化学家在解决这个困难方面已经取得了巨大的进步。理论化学领域取得重要突破的所依赖的主要有两点，一是新的理论方法的发展，另外一个不可或缺的条件是计算机的发展和计算技术的进步。在计算机科学之前，量子力学所提供的方法，虽然理论可行，在当时背景下却无法实现。连著名的理论化学家鲍林也如此评论道：“也许我们可以相信理论物理学家，物质的所有性质都应当用薛定谔方程来算，但实际上，自从薛定谔方程发现的30年来，我们看到化学家感兴趣的物质性质只有很少几个做出了准确而非经验性的量子力学计算。”微观世界的复杂性和丰富性决定了，如果没有计算技术的突破，那么量子力学给化学家们的只能是一张“空头支票”。在另外一个方面，直接求解薛定谔方程的计算量随着分子中原子数目增加是成指数增长的，如果不采用更加有效的计算方法和建立更加简化的理论模型，仅仅在计算机上存储一个包含几十个原子的分子的波函数信息都是不可能的。多年以来，理论化学家致力于寻找更加有效的方法以得到更加准确的计算结果。而新的理论方法和理论模型的发展，一直是理论化学领域创新最重要的推动力。
        随着理论方法和计算机技术的共同发展，从上个世纪70年代开始，理论与计算化学逐渐取得丰硕的成果。以科恩和波普尔为代表的量子化学家，建立了一整套的可实用的半经验和从头算（即不需要外加的经验参数）方法，在计算技术的帮助下，利用不同形式求解量子力学的方程，使得量子化学真正地在化学研究中成为实用化而必不可少的工具，并因此而获得1998年诺贝尔化学奖。
        而理论与计算化学的另一个分支——分子动力学模拟，则几乎伴随着计算机的诞生而很早的出现和发展。简单易用的经典力学和经典统计力学，很快的就与计算机计算结合，用于研究各种化学家感兴趣的问题。分子动力学模拟使得人们直接“看到”分子世界的运动，其优势是由于经典力学的计算量远远小于量子力学计算而可以应用到比量子化学大得多的体系。它的重要缺点是以经典分子动力学模拟采用的相互作用形式和参数不能有效地处理化学键断裂和生成等化学反应过程。
        我们已经知道，量子化学方法可以研究化学反应的问题，但是对于经常包含成千上万个原子的复杂化学体系来说，计算量大大地超过了现有计算机，甚至是最快的超级计算机的能力。因此结合经典力学计算简便能处理大体系的优点和量子力学方法研究化学反应的能力，从而通过多尺度的方法研究复杂化学体系中的结构和反应过程，成为理论化学家追求的目标。

2．多尺度模型的发展和应用

 
       此次获奖的三位科学家中，Karplus对于理论化学的贡献相当广泛，在上世纪50－60年代就致力于核磁共振光谱的研究。他早期使用价键理论研究电子-自旋耦合，并提出了自旋耦合常数与扭角关系的Karplus方程。之后他又利用量子力学研究小分子反应势能面，化学反应动力学等。
        另一方面，在以色列的魏玆曼研究所，Shneior Lifson教授对于后来在分子动力学中一直使用的经验势能面函数已经有了一些初始的想法。1967年，Levitt到达魏玆曼研究所，与Warshel，Lifson一起，基于经典力学编写出了用于研究有机小分子的自洽力场（CFF）计算机程序。1970年，Warshel到哈佛的Karplus研究组从事博士后研究。凭借着Karplus在量子化学方面的造诣以及Warshel在分子动力学的背景，二人将量子化学的精确以及经典力学的高效结合起来，于1972年发表了一篇研究共轭分子势能面的文章。文中使用经典经验力场来描述σ电子及原子核，使用量子化学方法描述π电子，计算得到与光谱吻合地很好的激发态势能面。这篇文章也成为了混合量子力学/分子力学（QM/MM）方法蓬勃发展的开端。之后，Karplus将这一方法用来研究生物大分子的构象。Warshel回到魏玆曼研究所从事独立的研究之后，与在剑桥分子生物学实验室的Levitt合作，将QM/MM方法引入到蛋白质反应的研究中。Warshel还和Levitt合作，将分子动力学模拟方法用于蛋白质折叠问题的研究。
        我们知道，这些工作开展于70年代，当时的计算机能力非常有限，但是这些开创性的工作给未来的研究指明了道路。随着理论方法的不断完善以及计算机技术的发展，相应的计算机软件也应运而生。80年代初，Karplus的研究组开发了第一款基于CHARMM力场的分子力学软件包。90年代，加州大学的Peter Kollmann研究组开发了Amber力场和相应的软件。有了这些力场模型和计算机软件，以分子动力学模拟和QM/MM方法为基础的多尺度模拟方法得以逐渐成熟，并被广泛地应用于生物大分子体系、材料体系分子结构和化学反应的研究中。
        下面我们通过几个例子来展示多尺度方法的重要影响。分子动力学模拟和实验研究相结合的研究方式，已经被广泛地应用于认识和解析生物大分子结构。对于解析蛋白质这样如此复杂的生物大分子结构，目前实验的手段主要有X射线晶体学和核磁共振（NMR）谱学。需要指出的是，这两种方法并不是直接给出晶体的结构：从X射线晶体实验中只能能够晶体的电子密度分布，而核磁共振分析只能给出碳原子和氢原子的化学环境信息以及特定原子之间的距离信息。从这些直接的实验数据到解析出晶体的结构，还需要大量的计算工作，特别是随着研究的蛋白质分子越来越大，分子力学模型和分子动力学模拟在其结构解析中已经起到了不可或缺的作用。
        在各种化学现象的研究中，今天科学家在对分子结构已经有了充分认识的基础上，更加关注化学反应的机理和过程。即不仅仅是“这个分子是什么样子”，更想知道“这个过程是如何发生的”。在实验研究方面，同位素标记和超快光谱可以给出一些线索，但是这些还远远达不到准确了解复杂反应及所有反应过程的水平。化学反应过程通常用过渡态理论去描述反应机理，而实验上我们是无法直接测得过渡态的。这个时候，多尺度方法不仅可以通过结构分析搜索过渡态，还可以进一步模拟整个反应的动力学过程，让我们能够真正“看到”反应是如何发生的。因此，多尺度方法已经成为研究各种化学过程微观机理时不可或缺的工具。
        多尺度方法在为人们揭示蛋白质的结构及其反应过程的基础上，同时也为新药研发提供了新的思路。过去一种药物的研发往往要历经几十年时间，比如从数目庞大的候选药物中筛选出最合适的药物便是其中比较耗费时间的一步。现在，借助于QM/MM方法优化研发过程，科学家们可以迅速确定蛋白质的活性位点，从庞大的潜在药物分子中筛选出一批最适合的药物。同时理论计算也能帮助人们了解药物代谢过程，加速整个药物的研发过程。目前理论与计算化学方法已经成为药物研发的重要辅助工具。
        以上我们列举了多尺度方法的一些重要应用。正如诺贝尔委员会指出的[4]，三位科学家发展的理论方法“可以应用到化学研究的所有领域，从生物大分子的研究到工业界的化学反应过程，科学家们可以用它来优化太阳能电池，汽车里的催化剂，以及药物等等”。可以预计，多尺度模拟方法将在生命、材料、能源和环境等领域的研究中继续发挥其重要作用。

3．展望与启示

 
       在理论方法发展和计算机技术不断进步的推动下，理论化学最近两次获得诺贝尔奖实际上宣告了化学家在使用计算机定量地研究物质结构和运动规律方面取得了重要进展，也使得理论与计算化学成为化学研究中不可或缺的工具。如诺贝尔委员会在2013年化学奖发布新闻稿中所说，“现在的计算机对于化学家来说如同试管一样重要”，“理论与实验研究紧密结合，使得解决一些以前无法有效解决的问题成为可能”。2013年诺贝尔化学奖是由具有不同的学术背景的科学家，相互取长补短，针对本领域重要科学问题进行协同创新的一个范例。类似的工作在理论化学领域还有很多。这也启示我们，在不同学科都高速发展，学科内又在不同方向上不断深入的今天，学科交叉和集成创新已成为解决重大科学问题的重要思路。
量子力学基本规律的发现和统计力学的建立（从量子统计力学建立算起）已经过去了差不多90年的时间，理论化学家在定量预测分子结构和化学反应方面取得了巨大的进展，而这一领域所面临的挑战仍是十分艰巨的。2008年《Science》出版的专辑“Challenges in Theoretical Chemistry”(Science 2008，321，783-803)中提出了理论化学面临挑战的六个代表性问题，即：（1）密度泛函理论的局限性；（2）化学反应量子动力学；（3）表面散射问题；（4）材料模拟；（5）分子间作用势；（6）自组装的大尺度分子动力学模拟。解决这些问题的关键在于寻找适用于大分子体系更精确的电子结构理论，在已知结构和相互作用条件下准确求解量子动力学的问题，以及找到更大更复杂化学体系运动的一般规律。
我们再回想狄拉克关于基本原理和计算的著名论断，从一方面来看，狄拉克的话仍然是正确的，求解量子力学方程计算量指数标度的问题是目前的计算机体系结构下所不能解决的，这个问题仍然长期存在。从另一个方面看，理论化学家们取得的进步也是实实在在的：真正解决问题的思路，可能并不在于蛮力硬算，而在于深入认识所研究体系的规律之后的合理又有效的简化。密度泛函理论和量子化学方法是这样，多尺度模拟方法也是这样。解决当前理论化学领域所面临的挑战，很可能也将会通过对所研究问题的深入认识和有效简化，由理论方法和计算技术的共同进步来实现。
2013年诺贝尔化学奖给我们的另一个重要启示是，在基础研究领域要敢于创新。这些开创性的工作主要完成于70年代，三位科学家和他们的合作者在40多年前并不一定能预测到今天计算机技术能取得如此巨大的进步，量子化学计算精度能得到如此大幅度的提高，以及多尺度方法在整个理论化学领域所产生的重大的影响。但是他们当时一定能认识到，自己是在一个重要的领域做出了创造性的工作。当前，一些理论化学家已经开始尝试对一些更加复杂的化学和生物体系进行模拟，例如用分子动力学方法去模拟一个简单的生命体，如病毒（由上百万个原子组成），或者在更加简化模型的基础上模拟一个细胞。也有学者致力于在新型的计算机结构，如在量子计算机上，发展更为有效的计算方法，期待突破求解薛定谔方程的计算量随体系自由度增加而指数增长这一世纪难题。这些前沿工作已经大大超出了本文的讨论范围，我们也无法预测到这些研究是否会取得成功，但是这些在重要问题上超越常规的尝试可能蕴藏着理论化学下一个重大突破的机会。

参考资料

[1] 曾谨言.量子化学[M]，北京.科学出版社, 2007.
[2] 陈敏伯.走向严密科学: 量子与理论化学[M]，上海科技教育版社，2001.
[3] M.Levitt,“The birth of computational structural biology”,Nat. Struct.Biol.8, 392(2001).
[4] Nobel Prize in Chemistry 2013，http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2013/.