——记大湾区大学物质科学学院特聘研究员张昊

郑 心 谢明昊

2021年年末，粤港澳大湾区核心圈的几何中心与“科技共山水一色”的松山湖新区内，两座宽敞明亮的现代校园拔地而起——大湾区大学是由广东省人民政府举办、东莞市政府投入保障为主的公办普通高等学校。虽然当时的校园内空空荡荡，并未传出琅琅书声，但以物质科学学院特聘研究员张昊为代表的青年学者、教师已经枕戈待旦，为未来培养高端科研人才做好了准备。

守正创新，力争上游

力争上游、拼搏进取的优秀品质在张昊投身科研之初便有所显现，也成为他在本科毕业后便走出国门深造的重要助力。对他而言，从四川大学毕业到新加坡南洋理工大学深造的日子没有一天是轻松的。“深度探索核酸、染色体的过程的确比我想象中艰难。”起初，张昊的研究方向有关超螺旋力。“人体中的染色体都会被某种力驱动，从而演变成一个固有形态，这其实已经是一个蛮神奇的现象。但如果我们进行干预，将它整体扭转几圈，它会进一步形成不同维度上的螺旋，这种变化则更显奥妙。若我们能弄清楚其中机理，就会对生命体产生更透彻更清晰的认知。”于是，在兴趣的感召下，2011—2021年的10年时间里，他始终扎根新加坡南洋理工大学从事核酸化学生物学研究，最终在核酸酶催化机制理论研究及核酸载药系统构建等方向上大有进益。

归国，是早就盘桓在张昊心中的规划，而当一切终于尘埃落定，人生新程得以扬帆起航，他逐渐将目光投向了防治肿瘤研究领域。

肿瘤至今仍在以高致死率威胁生命。虽然其根除手段未被成功研发，但并不意味着保守治疗的抗肿瘤药物与肿瘤检测会停滞发展。近年来，结合核酸分子的生物学功能与微纳凝胶的结构特点，张昊及团队就针对当前药物递释系统中存在的关键问题，成功研发了一系列以DNA为基础骨架的功能型微纳凝胶。他们通过在凝胶成型过程中预埋高表达肿瘤标志物识别位点，触发了凝胶骨架的胞内结构性裂解，从而实现了DNA微纳凝胶对于癌细胞的特异性响应；同时还借助核酸分子结构特征，通过核酸骨架的共价偶联、静电吸附、碱基平面π-π堆叠、碱基互补配对，以及乳化包埋等作用与药物活性分子结合，实现了多种抗肿瘤药物活性分子的共载。此外，通过对核酸骨架的改性，他们提升了DNA微纳凝胶对体内核酸酶的耐受性，在提升抗肿瘤药物局部浓度的同时，大幅降低了药物对正常组织的毒副作用，让新药用起来也无“后顾之忧”。

而对于肿瘤标志物检测，张昊与团队同样见地颇深。结合时代背景，张昊带领团队从肿瘤标志物生理功能与作用机理出发，提出了肿瘤标志物胞内活性检测的概念，并成功设计研发一系列以DNA为构筑单元的生物传感器。简单来说，这一传感器可通过结合寡聚核酸与多种微纳材料，借助标志物自身催化活性，在分子水平上对标志物的识别信号进行扩增。此手段在大幅提升了检测灵敏度的同时，也避免了因标志物差异性表达导致的假阳性与假阴性结果，为癌症等重大疾病的早期筛查诊断、药物疗效预测、复发与转移追踪提供了有效的技术支撑。

今日，大湾区大学正在蓬勃生长，在办学定位与办学特色方面有着清晰的规划：理工为主，外引内育，聚力服务引领未来科技发展、产业升级和社会进步的崇高目标。作为其中一员，张昊也深有挑战与机遇并存之感。他表示，必将与团队携手共进、踔厉奋发。

以我之笔，描师英名

成长路上，令张昊毕生难忘的当数对恩师李天虎教授的感恩与缅怀，因他不仅是学术道路上的引路人，更是互相陪伴长达十数年的同行者。许多科研灵感、攻关课题都诞生在两人的日常交流之中，只是天公不作美，师徒二人此起彼伏的讨论之声，在2023年6月6日这一天被迫戛然而止。

“老师突发心脏病时，我就守在现场。”这份冲击与悲痛非常人可以想象，无论何时再忆起恩师的离世，张昊的心境都久久不能平复。无限哀思之中，既有对共同经历的难忘，也有对恩师为学为人精神和品格的缅怀。

可以说，能在认知科学领域潜下心去，以“甘坐冷板凳”“甘吃清苦饭”的心境与态度一砖一瓦筑牢研究地基，再从认知科学一步一个脚印地走到应用科学领域——张昊一切研究的开端都应归因于与李天虎教授的相遇。在张昊的回忆里，李天虎教授做研究始终有着自己的坚持与考虑，“绝不人云亦云”是他的态度，更是身为一名资深学者的底线与风骨。正因如此，他才会连写在教科书中的知识点都心存疑虑，惯有的批判性思维让他不弄清楚背后的形成机制，决不罢休。

“‘DNA是两条螺旋链缠绕而成的结构’被当作真理印在生物课本中，当然这没有错，但可能鲜少有人会去深究这条螺旋链是如何形成的，其间的作用力又是怎样的。而李天虎老师会，在新加坡南洋理工大学耕耘的岁月里，即便坐的是‘冷板凳’，但他心中始终是充满热忱和干劲的。他坚信如今学界对于认知科学的探索仅停留在冰山一角，只有不断向下深挖，我们的生物乃至医学，才会有根本上的进展。”如此教诲将张昊引上了核酸医学的研究道路，而凭借着多年对真核生物染色体的三维结构和DNA超螺旋关系的深入研究，李天虎教授也为医学界作出了自己的独特贡献。

2020年，从新加坡归国加入西北工业大学化学制造研究院的李天虎教授带领团队发展出了一种能够控制抗癌药物只在癌症细胞内释放的DNA纳米凝胶，其靶向化疗可以显著减少抗癌药物对正常细胞的破坏程度，从而降低化疗的毒副作用。

虽然随着全世界对癌症的持续攻关，癌症治疗相关的医疗技术在多年时间里取得了长足进展，化学疗法在其中的作用日益凸显，但无可避免的是，大部分抗癌药物都不能对癌细胞进行特异性识别，也就是说，在治疗癌症的同时会杀死大量的正常细胞。这种“杀敌一千，自伤八百”的严重毒副作用给病人及其家属带来了极大的痛苦和经济负担。因此李天虎教授始终认为，发展能够特异识别癌细胞的药物和治疗技术是解决当前抗癌药物的毒副作用的有效途径，因此靶向化疗近来成为癌症治疗的新方向之一。

秉此思想，李天虎教授一直以研究为先，即便工作地点远离家人，也始终服务于祖国的科研和教育事业。在西北工业大学就职期间，他带领团队利用FEN1可识别的特殊DNA结构合成了FEN1响应的DNA纳米凝胶。团队通过进一步实验发现搭载抗癌药物阿霉素和去甲长春碱的DNA纳米凝胶通过靶向化疗可以实现乳腺癌细胞凋亡速率远高于正常细胞的目标，从而进一步证明DNA纳米凝胶在靶向化疗治疗癌症方面的确有着副作用小的特点。另外，这种DNA纳米凝胶在定点释放抗癌药物的同时，还能作为探针检测肿瘤标记物酶，实现抗癌药物治疗效果和癌症风险的评估。可以说，李天虎教授为人类带来了“生”的新希望，而自己却在日复一日的殚精竭虑中，走向了人生的终点。

今天，癌症的风险虽未被根除，仍被认为是威胁人类生命健康的头号杀手，但那些湮灭在岁月长河中，为此贡献出时光乃至生命的研究者却不应该被忘记。正所谓，“记得”是一种最好的怀念。只有记得，才能以榜样的力量不断勉励自己、奋学向上；只有记得，才能赓续先师研究，完成先辈遗愿。对张昊而言，告别良师固然痛苦，但却不能就此沉沦止步不前，挑战和机遇时刻交替在眼前，把握科学发展的时与势，将攻克肿瘤作为毕生追索的研究目标才应是对李天虎教授最好的追念。“恩师长眠，我仍常念。”张昊说。