——记上海交通大学医学院分子医学研究院研究员杨洋

唐慧乔  谢明昊

　　核酸，是脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）的总称，被认为是生命的最基本物质之一。自从19世纪末被发现以来，关于核酸的发现和研究，已经为人类破解生命的奥秘打开了一扇门；而在上海交通大学医学院分子医学研究院研究员杨洋眼中，这些记录着庞大生命遗传信息的生物聚合物，还有另外的“用武之地”——基于其分子识别和自组装功能，以及优异的可编程性、良好的生物相容性等优点，核酸可以被视作一种精巧的分子信息材料或基础的分子砌块，通过精确组装能衍生出很多自然界不存在的形态。以此为基础构建的分子机器，可以在生物传感、生物成像、智能药物、纳米机器、数据存储等领域实现应用，进而打开物理、化学、生物医学、工程学乃至信息科学等多学科交融发展的突破口。“理论上，一种材料可以衍生出无数种产品。从这个意义出发，以核酸为主要材料的分子机器应用可以说无可限量。我现在要做的就是以核酸材料为出发点，锚定核酸纳米结构自组装、磷脂膜精确调控、仿生功能纳米结构和核酸信息存储等主要研究方向，去探索其无限的可能性。”

兴趣和幸运的相逢

　　“从个人成长的角度，我的经历可以凝练为两个关键词，一个是兴趣的驱动，一个是幸运的成长。”

　　幼年时，搬家的蚂蚁、精彩的《动物世界》栏目、自然界的风火雷电……都是杨洋的兴趣所在，这也为他多年后考取南开大学生命科学学院埋下伏笔。“在2001年有机会进入生命科学学院学习，是我成长路上第一次幸运的际遇。”4年的专业学习让杨洋对于生命科学有了框架性的认识，而在中国科学院国家纳米科学中心刘冬生教授课题组攻读博士的经历，则是他从学科启蒙走向科学启蒙的重要一步。

　　甫一入学，刘冬生教授关于“四链螺旋DNA结构”的研究就吸引了他的全部注意力。“区别于常见的DNA双螺旋结构，真核细胞内天然存在的染色体端粒区内富含鸟嘌呤（G）的DNA序列可以4段为一组，形成近似正方形的螺旋堆叠，这些G-四链体与人类寿命、衰老乃至癌症密切相关。值得注意的是，其互补方向上的富含胞嘧啶（C）的区域也可以在弱酸性条件下形成另一类有趣的四螺旋，称作i-motif，利用它的酸碱依赖性我们可以构建一类灵敏的分子开关。”就这样，再一次选择从兴趣出发，他在刘冬生教授的指导下正式踏上了科研的漫漫征程。

　　在杨洋攻读博士期间，已有一部分欧美科学家尝试利用DNA这种特殊的分子材料“编织”更大的结构，“就像我们用毛线来打毛衣、打手套、打围巾一样，利用DNA也可以‘编织’各种各样的二维结构或图案”。杨洋所说的“编织”，正是核酸纳米结构自组装的研究范畴。

　　平时对学生“高标准、严要求”的导师刘冬生，很快发觉到了杨洋的兴趣所在。在结构DNA纳米技术领域颇有建树的华裔科学家、亚利桑那州立大学教授颜颢回国参会时，刘冬生教授为杨洋争取了一次与这位业内翘楚交流的机会。在对谈中，厚积薄发又满怀热忱的杨洋得到了颜颢教授的认可，并幸运地获得了赴美开展博士后研究的机会。自此，杨洋关于核酸纳米结构自组装的了解和研究，也真正从“纸上得来”走到了“躬行致远”。

　　在亚利桑那州立大学，杨洋逐步掌握了DNA“编织”技术的精髓，并踌躇满志地开启了多项研究。“那时我决心要在科研道路上‘大展拳脚’，最多时曾平行开展6项课题，经常工作到凌晨一两点钟。”杨洋回忆道，“但是这些工作中仅有少数达到了可以发表的水平，更多研究都因为种种原因未能实现预期的结果。尽管如此，我的导师始终耐心指导，并告诉我失败本身也是科学研究的一大魅力，这给予了我极大的鼓舞和动力。”经过思考和总结，杨洋“所有的弯路都没有白走”，连续发布的两篇关于DNA纳米结构组装设计基础原理的学术文章，成了他在这个领域崭露头角的标志。

　　在做出成果的同时，杨洋也思考着“下一步往哪里走”的问题。“领域内外的专家都认为DNA纳米结构就像乐高零件，可以拼出各种各样的事物。这个比喻指向了两种解读，从正面来看，DNA纳米结构如同乐高一样千变万化、异彩纷呈、潜力无限；但从负面来看，乐高终归是玩具，真的能赋予它前所未有的功能吗？在我看来，这个答案是肯定的，因为飞天的‘神舟’、潜海的‘蛟龙’何尝不是一颗颗螺丝、齿轮构建而成的呢？漫漫长路只待求索而已。”就此，探索如何将其他功能分子与DNA结构基础结合起来，使其应用于更广阔的场景，成了杨洋为自己定下的新目标。2012年年底，在颜颢教授的引荐下，杨洋前往美国耶鲁大学医学院，加入学术新锐林晨翔教授的课题组，开启了新的征程。

　　“这又是一段幸运的时光，仅比我大一岁的林教授作为耶鲁大学最年轻的学术带头人之一，充满了科研的热情与活力。他亦兄亦友，生活中春风化雨，科研上细致入微，从实验室的建设、科学思维的展开和实验数据的讨论，带领我全方位多角度地提升了自己，让我迈过了科研路上‘看山不是山’的关键门槛。”这一阶段，杨洋开始挑战利用DNA组装结构框架来束缚和操控磷脂双分子层这一艰巨的任务，并在这一前沿领域取得了亮眼成果。相关论文先后两次发表于《自然·化学》（Nature Chemistry），为DNA纳米结构工具在生物膜相关的基础和应用研究方面打开了一道全新的大门。

　　兴趣催生动力，良师指明方向。在兴趣和幸运之间，杨洋的科研之路行稳致远、捷报频传，而他回国报效、投身更广泛实践的经历，也正于此时悄悄揭开序章。

祖国和时代的呼唤

　　“要从自己眼前的小领域里面稍稍跳出来一些，要具有更远大的志向和理想，然后学以致用。”

　　2017年，杨洋接到了恩师刘冬生的电话。“当时刘老师语重心长地说：‘世界正在起变化，未来科学研究的重心会在中国，国家有对人才的期许和要求，也有充裕的资源和机遇，你开始准备和计划了吗？’一语惊醒梦中人，在美国习惯闲适生活的我瞬间感受到了压力和责任。这通电话让我意识到，无论是在科研或是在时代的道路上，我都应该迈出新的一步，回到祖国发光发热了。”

　　抱着这样的想法，杨洋以研究员的身份入职上海交通大学医学院分子医学研究院（以下简称“研究院”）。研究院所属的上海交通大学医学院附属仁济医院科研平台，给了杨洋更近距离接触临床医学的机会，研究院院长谭蔚泓院士“利用核酸为代表的分子工具解决临床医学重大问题，服务人民健康”的强烈信念也深深地影响了他。在国家“四个面向”方略的指引下，杨洋再一次出发，投入新一轮的科研攻关中，并在全息病毒模拟、囊泡可控制备、生物医学工具开发等前沿方向均取得了一系列创新性成果。

　　“生命活动的关键场域在纳米尺度，四类生物大分子组装而成的结构形态涌现出诸多功能，并在亿万年进化中留下了最强者。”杨洋介绍道，“例如各类病毒、各种细胞内外囊泡，它们与细胞的相互作用精准而高效，用我们组装的核酸纳米装置来精准学习和模拟这些生命元件和体系，可以最大化地发挥其优势，创造全新的工具服务于生物医学研究。”围绕生命元件功能模块模拟的科学问题，杨洋构建了全息仿病毒多面体核酸纳米框架，探索了框架内外修饰分子的理化参数与仿生效应之间的关系，实现了精准的功能化调控。利用核酸纳米框架构建仿病毒装置器件，他还在大小、形貌、外部识别分子修饰、内部遗传物质搭载等因素上全面模拟天然病毒，设计制备了具有正二十面体对称性的框架核酸；并利用其内外拓扑的唯一性和全面可寻址性，对其外部和内部模块进行精准修饰，实现了框架外部病毒功能蛋白展示和内部病毒基因组高效包装。在研究过程中，杨洋与合作者共同构建了病毒蛋白可控展示的分子装置，为相关研究提供了安全、简洁、可控的工具平台，并为药物验证和疫苗开发提供了新思路。

　　与此同时，杨洋从囊泡可控制备角度入手，打破直接合成单一尺寸脂质体的传统思维，利用框架核酸作为负载包覆脂质体以调节其密度，并通过密度梯度离心实现了脂质体依据大小精确高效的分选，进一步利用分选脂质体研究了基于量化曲率的仿分泌囊泡细胞理化反应。这一技术使大规模制备尺寸均一的脂质体成为可能，也为功能膜蛋白研究、外泌体分选、纳米载药体系构建等重要研究方向提供了新的工具选择。

　　基于核酸纳米框架构建的分子工具在检测、调控和递送方向具有显著优势和巨大潜力，杨洋团队还开发了具备功能元件协同效应的核酸纳米框架分子器件，在一些具体场景中展示了这些纳米器件在标志物检测、病毒侵染阻抑、基因靶向递送等生物医学应用上的能力。通过总结前期的成果和经验，目前已有更多通用、高效、精准的分子装置进入系统性开发阶段。这些研究成果发表在《自然·化学》（Nature Chemistry）、《美国化学会会刊》（JACS）、《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）等化学领域的知名刊物上，并获得国际同行的广泛认可和引用。

　　充分运用核酸纳米框架这一前沿化学生物学工具，杨洋团队在为相关研究提供基础性、决定性的支持的同时，不断提出和整合适用于不同应用场景的关键性、变革性解决方案，充分挖掘其在生命体系的化学模拟与构建、生物功能导向的自组装体系构筑和精准高效诊疗技术开发等方面的巨大潜力。对于像杨洋这样的年轻人，团队的领导者、领域内的先行者谭蔚泓院士、樊春海院士对他们寄予厚望，并号召他们“要从自己的小的领域里面稍稍跳出来一些，要具有更远大的志向和理想，然后学以致用”。而在前沿领域奋斗不辍的杨洋，也正在追求科研与应用相平衡的道路上，践行着这则箴言。

现在到未来的延续

　　“对现在所做的科研成果进行验证，在更广阔的领域寻求学科交叉融合发展的可能，这将是一个庞大而意义深远的工程，需要我和我的团队、我的学生共同完成。”

　　导师的悉心教导、宽容和支持，曾是求学期间杨洋得以成长的重要动力；如今作为团队的负责人，他同样期待以这样的方式惠及后来人。

　　在杨洋看来，科研之路永无止境，遇到困难和挫折是行走其间的常态，乐观的心态是应对这些状况的不二法门。“科研中的挫折，我甚至不将其定义为挫折，而是把它当作一个可以解决的问题去分析研究，这是支持我一直走在科研道路上的巨大动力。”这一态度也在共同进步的过程中逐渐成为杨洋团队的共识。在连续两项国家自然科学基金面上项目和科技部国家重点研发计划项目的支持下，团队逐渐成长为一支科研实力强劲、学科特色明显的年轻团队；而杨洋对于学生自主性、多样性研究的引导和支持，也成为开拓相关研究新思路、新方法乃至全新研究领域的重要动力源。

谈及未来发展，杨洋坦言，将核酸纳米框架仿生装置相关成果应用于重大疾病的医学转化和产业化，将是他和团队拥抱产业的第一步。届时，他们不仅可以为癌症等重大疾病的早期检测和诊疗提供一类基础性工具，更可以设计纳米机器人进行精准给药，并有望进一步用于修复器官、去除癌变细胞或更换有缺陷的人体基因等精准医疗场景。与此同时，他们也积极探索DNA存储技术发展的可能性，为其提供坚实的理论和模型基础。从对自然科学好奇的孩童，到投身研究乐以忘忧的科学工作者，杨洋的初心始终未变——“目前人类对世界的认识不过九牛一毛，还有广阔的世界等待我们进一步发掘和认识。”杨洋笑着说道，“核酸纳米领域同样有着广阔的空间有待探索，而我们要做的，就是立足当下、开拓边界，探索更多的‘合作方案’和应用场景。在这个过程中，如果我能在任何一个方面前进哪怕一小步，我都会高兴得不得了。这是我的兴趣所在，也是我的动力所在。”