——记中国医学科学院北京协和医学院药物研究所研究员胡宽

　　　张 闻　刘玉杰　　

　　从广岛原子弹爆炸，到切尔诺贝利核电站事故，再到伊朗核问题，似乎“核”每次出现，总会让人不禁联想起毁灭性的场景。人们谈核色变，但在生活中，核却又无处不在，特别是核医学的发展将人们与“核”的关系推向了新的层面。历经百年的科技更迭，现如今核医学的临床应用愈加广泛，其中诊断应用包括肿瘤显像及心脑血管、神经、内分泌、造血与淋巴等多个系统的显像诊断。在这一时代背景下，中国的核药领域也迎来了新的发展契机。

　　2021年，国家八部门联合制定的医疗卫生应用领域的纲领性文件——《医用同位素中长期发展规划（2021—2035年）》掀起了中国核药市场的动荡。这一我国首个针对核技术在医疗卫生应用领域发布的纲领性文件，鼓励医用同位素制备技术研究、放射性新药研发等多项研究创新发展。而中国医学科学院北京协和医学院药物研究所研究员胡宽的研究方向就与核药领域密切相关。他独辟蹊径以稳定多肽为载体将核素靶向带到肿瘤以及心脑血管疾病的部位，并基于影像结果指导疾病的后期治疗。深耕细作笃前行，一朝收获终有成。从海外毅然归国，扎根于中国本土核药领域的自主创新，解决人民群众的迫切需求，胡宽在中国的核药创新领域留下了一位青年科研人的奋斗足迹。

几经周折，投身核药研究

　　人的一生都会面临许多选择。胡宽与核药领域的结缘，是命运的驱使，也是基于对领域发展的前瞻性预判。

　　21世纪初，我国大力推进核电技术升级，并积极加强对外核电合作。彼时正在兰州大学核化工与核燃料工程专业本科就读的胡宽，和这一专业的大多数学子一样，对我国核电领域未来的发展始终保持着乐观的态度。但好景不长，2011年日本福岛核泄漏事件的发生，让核专业领域迎来了史无前例的低潮期。当时还在本科就读的胡宽，对自己今后的事业方向也愈加迷茫。为了能适应未来科研市场的发展，胡宽开始思考：能否将自己的科研方向立足社会实际，进行相应的转变。

　　在一次机会之下，胡宽参加了北京大学深圳研究生院（以下简称“北大深研院”）的夏令营。并在这一时期，遇到了刚从哈佛大学学成归国的李子刚教授。在与他的一次交谈后，胡宽被李子刚教授的学术情怀、人格魅力深深吸引。在李子刚教授的推荐下，胡宽以直博生的资格进入北大深研院，并将自己的专业方向从核科学技术转向化学生物学，自此开启了全新的科研逐梦之旅。

　　然而，专业方向的转换带给胡宽的是一系列接踵而来的压力。很多课程对他而言，就像在听“无字天书”。当时一股强烈的迷惘感在胡宽的心中弥漫，他感觉自己似乎与理想越来越远。每当这个时候，北大校友张益唐大器晚成的浮沉人生故事总是能给他很大的力量，也无形中让胡宽的心中萌生了更多克服困难的勇气。慢慢地，胡宽在多肽药物这一领域的研究愈加得心应手，并在博士毕业时，顺利获得了“北京大学优秀博士论文”。博士毕业之际，心中始终怀有科研梦的胡宽一直在思考未来如何继续发展自己的学术方向，2017年年底，在与自己从哈佛访问回国的朋友的交流中，胡宽了解到了核医学领域在美国的发展及受重视情况，为了将研究与国家战略及民生需求相结合，胡宽决心将多肽与核药相结合，开辟出一个新的科研方向。

　　为了能接触到相关领域的先进科研技术，2018年4月，胡宽东渡日本，来到了日本国立量子科学技术研究开发机构——放射线医学综合研究所先进核医学研究部，师从导师张明荣教授，开展精准诊疗核药方向的研究，而这一去就是4年。

研究深耕，面向多肽核药创制

　　核药创制，任重而道远。通过对核药领域进行调研与分析，胡宽发现，目前核药在靶向诊疗方面还存在一些关键问题，主要受限于新的靶点不足和新的核药靶向配体分子不足。在日本从事科研工作期间，胡宽就基于自己的研究基础，聚焦多肽核药创制中原创多肽靶向分子不足这一瓶颈问题，从多肽核药的靶向配体分子创新、多肽核药的创新应用两个维度开展了较为系统的工作。

　　通过对过去6年美国食品药品监督管理局所批准的7款多肽核药进行分析，胡宽发现：大多数药物结构主要是通过两个巯基连接的二硫键的环肽，并不利于药物的使用疗效。

　　在这一背景下，胡宽和团队成员通过科研创新，成功构建了一种全新的订书肽合成体系—手性侧环订书肽。这一体系的特点是手性侧环在稳定结构的基础功能之外，可以作为一个远端修饰位点调控多肽的亲和力和穿膜性。与非手性侧环订书肽核药相比，手性侧环订书肽对于偶联长半衰期a核素的多肽核药具有重要意义。这种设计应用于核药的开发，可以极大地简化核药载体筛选过程中的合成量，增加核药研发的效率，核药的瘤内滞留时间也将大大延长。

　　值得一提的是，这是国际上首次发现并指出远端手性在调控多肽生物物理性能的普遍性，为靶向质子泵抑制剂（PPI）的多肽核药的开发提供了一个强大的平台。

　　近年来，癌症免疫疗法逐渐成为一种改变抗癌格局的革命性新疗法。但这一疗法目前仍存在着很大弊端，临床试验证明：只有10%～20%的患者对免疫治疗有效。PD-L1是免疫检查点治疗效果预测的生物标志物。通过临床实验，胡宽及其科研团队发现，PD-L1这一靶点表达量的高低，与肿瘤病人接受免疫治疗的效果呈正相关，因此开发可特异性、定量监测 PD-L1动态表达的多肽PET药物，在患者筛选、疗效预测等方面意义重大。

　　在此之前，国外的很多药企开展过相关的研究工作，但因为一些抗体分子太大，一般间隔两到三天才能看到相关药物作用于肿瘤的效果，进而大大影响临床诊疗结果的推进。为了改善这一弊端，胡宽和研究团队创新性地通过多肽与PD-L1结合，制作核医学的探针，通过多肽成环方式的创新，成功构建了全D型多肽核药[64Cu/68Ga] DPA，实现了在小鼠体内对PD-L1的表达量与异质性的反馈，临床前景广阔。“因为免疫治疗是不受癌种限制的，未来十几种癌症都可以通过多肽创新解决相关临床问题。”胡宽欣慰地说。

毅然归国，发展中国原创核药

　　骐骥一跃，不能十步；驽马十驾，功在不舍。孤身一人在陌生的国度进行科研深耕，胡宽在核药领域取得的一系列成绩，离不开他对于科学研究始终如一的热爱与克服一切困难的决心。在优异的科研成绩下，一系列荣誉纷至沓来。“2019年国际放药协会青年科学家奖”“2021年度日本高度人才”“2021年度日本核医学会研究奖励赏”“2022年美国核医学会最佳海外摘要奖”……诸多科研奖项的肯定让这位来自中国的核药领域研究者逐渐在日本站稳脚跟。

　　固然，日本的科研条件、科研机会对大多数科研工作者都有着极大的吸引力，但这一切均未阻挡胡宽回国的决心。2022年6月，在全国政协常委、工程院王锐院士的引荐下，暌违祖国多年的他来到中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，开始立足于我国核药领域的科研瓶颈，开展科研探索。

　　“我国核药研制进展缓慢，自主原创性药物缺乏，临床使用的核药大部分为国外仿制药物。”对于这一现状，胡宽甚为忧心。回国几个月来，他基于之前的研究基础，针对核药创制中原创靶向分子和有效靶点不足的瓶颈问题，将科研工作的重点放在“靶向肿瘤的时空特异性多肽诊疗一体化核药的合成与评价研究”中。在这一项目研究中，他以攻克威胁人类健康的恶性肿瘤为导向，创造性提出时空特异性多肽诊疗一体化核药概念，从订书肽核药、氟环肽核药、可激活多肽核药3方面着手，立志为我国开发具有临床应用价值的多肽核药。

　　回首过往的科研之路，胡宽的内心总是充满着感恩。他深知自己现如今所取得的成绩，与一路以来恩师的引领息息相关。如今作为研究生导师，胡宽也倾注了大量的心血在核医学领域人才的培养上，矢志为我国核药领域人才的培养贡献自己力所能及的力量。