——记上海交通大学医学院附属第九人民医院副研究员杨盛兵

郑 心  卫婷婷

　　“夫医者，非仁爱之士不可托也，非聪明理达不可任也，非廉洁淳良不可信也”。早在上海交通大学医学院附属第九人民医院开展研究工作的第一年，青年学者杨盛兵便引用古语发出了如此感叹。而在接下来数年紧锣密鼓的研究工作中，他又邂逅了太多广施博爱、专攻术业、常怀悲悯的临床医生，用无影灯下的全神贯注、处方笺上的殚精竭虑，夜以继日地护佑着亿万人民的生命健康，这使他更加清楚地感知肩上所担的责任与使命。

　　“在骨科手术中，90%以上的病例都涉及植入物的安放。”这引起了杨盛兵的思考：植入材料本身往往是细菌黏附的良好载体，所以易造成术后感染继而导致治疗失败，究竟该如何最大限度地避免这种情况发生？“健康所系”的责任感叩问着他投身医学科研的初心。他表示，未来将把论文写在祖国的大地上，以前沿的、可转化的、老百姓用得起的研究成果为医学发展添砖加瓦，将其应用在实现医学现代化的伟大事业中。

结缘“骨修复”

　　2017年，50岁的生物材料专家刘昌胜当选中国科学院院士，在此之前，他已在生物材料领域深耕超过20年，从就读生物化工专业到聚焦生物材料；从发表成名作“人工骨”到提出“材料生物学”新概念……他身体力行地指导组织再生材料研究与应用开辟新路径的过程都被杨盛兵看在眼里、记在心里。跟随导师学习7年，刘院士始终引领着杨盛兵的成长。

　　杨盛兵初次见到的刘昌胜院士，是讲台上一名热情四溢、神采飞扬的生物材料学老师。“大学四年级时，我选修了刘老师的生物材料课，”杨盛兵回忆道，“刘老师的课堂非常生动，他会深入浅出地将骨修复类比为‘用水泥修葺房屋’，形象又易懂。但当时我没有想到的是，人骨的临床修复中真的存在‘骨水泥’这种材料及手段，而且在刘院士声情并茂的演说里，它显得强大又神秘，似乎将特性各异的原料进行排列组合就能解决许多患者的‘断骨重续’问题。这一下子就引发了我的探究兴趣。”在杨盛兵眼中，材料学本就是支撑各领域研究的基础性学科，当研究深入之后，必定会面临如何与其他行业交叉融合的难题。兴趣所向，他自然十分欣喜能够追随导师进入为人类健康保驾护航的研究领域。自此，华东理工大学就成了师徒二人恪守初心的筑梦之地。

　　据杨盛兵介绍，立于讲台上的刘昌胜院士是幽默风趣的良友，但到了批阅论文时，他一丝不苟的严师本色便展露出来，“大到整体的研究思路、布局，小到行列之间的格式、标点，任何一点小错误都逃不过老师的‘火眼金睛’”。在如此细致的治学要求下，杨盛兵也不负所望成长为一名“高徒”。在骨水泥改性的相关项目中，他经历了一种生物材料从性能实验到生物评价、动物评价，以及最终被应用至临床、获取资格证书的全链条研究过程，这不仅极大增强了杨盛兵的科研信心，也为他成为一名独立的课题负责人打下了坚实的基础。更重要的是，“问题源自生活，成果导向应用”的信念也在他心中深深扎下了根。

提出感染诊断新方法

　　医院是距离患者最近的地方，只有真正见医生之所见，急患者之所急，才能成就科研上的深入探索。2018年，随着杨盛兵加入上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科，其研究生涯也翻开了新篇。

　　目前，随着全球人口老龄化日益加剧，骨质流失和骨折等骨疾病正在成为全民关注的问题。针对骨组织坏死、骨关节创伤等无法通过自体组织再生实现修复的情况，刘昌胜院士曾领衔学界提出了“人工骨”治疗方法。然而这也并非万无一失的良策，无论是假体断裂还是自身免疫排斥都可能造成手术失败，而在众多突发因素之中，细菌感染又是极为高发且难以治疗的一个。

　　造成细菌难以被根除、杀灭的成因复杂，在感染早期难以被精准诊断。杨盛兵说道：“现在临床上普遍使用的诊断方法是检测患者的生化指标，一旦炎症指标上升，便被视作感染的特征。这种方法虽然可以避免疏漏，但并不精准。一般来讲，术后人体会自发产生保护机制导致指标上升，这是一种很正常的现象，并不一定是细菌感染造成的。”感染早期影像学信号变化不明显，血液学检查由于受到术后非特异性CRP和ESR的增高而难以精确诊断感染，细菌培养法敏感性和特异性相对较低……这些都是造成感染漏诊、误诊的罪魁。那么，到底要如何实现精确诊断？杨盛兵带领团队从“化学人”的视角，给出了亮眼的新答案。

　　杨盛兵提出：通常，体内大部分的有氧呼吸发生在线粒体细胞色素氧化酶上，1个氧分子在此接受由呼吸链传递来的4个电子后被还原，并与4个氢离子作用生成2个分子水，但当遇到细菌感染时，线粒体受到损伤，其电子传递链可能会“漏出”少量的电子直接与氧结合形成超氧自由基，导致超氧阴离子升高，继而激发氧化应激，活性氧增高，而活性氧正是激活炎症反应的元凶。据此，他创造性地提出了采用化学荧光分子探测因感染激发的活性氧信号分子，从而实现感染的高效、精准、快速诊断。“我们开发的系列探针申请了发明专利，有几个已获授权，基于这些探针也继而开发了感染诊断芯片，目前正在开展临床实验。”值得一提的是，系列成果曾经荣获2002年度上海市技术发明奖一等奖，这也彰示着杨盛兵团队坚持的研究方向是正确的。

揭示抗生素耐受性的新靶点

　　然而，对于将患者的需要当作召唤，把救治的责任当作使命的医生群体而言，“治愈”才是他们的初心和根本目标。立足一线，杨盛兵感同身受，因此他从未停下探索的步伐，他清楚地知道远方仍远、长路仍长。“临床工作中，医生通常使用抗生素治疗细菌感染。但如今细菌已进化出多种逃避抗生素杀灭的机制，如形成胞内菌等，使得骨科术后感染治疗困难重重。”于是，他很快就锁定了下一步的攻克目标——胞内菌感染，即一种逃避抗生素和免疫杀灭进入细胞内部的细菌，也称“持留菌”。“细菌躲藏在细胞内部时，因大多数抗生素难以跨越细胞膜，即便给予再大量的抗生素进行治疗也难以根除细菌，反而会营造出一种已治愈的假象。而一旦停止用药，这些胞内菌就会走出细胞，再次‘兴风作浪’。这时候感染就会复发，为患者带来更大的身心痛苦。”为此，杨盛兵团队构建了一种尺寸在100nm左右的新型含镓金属有机框架材料GaMOF，这一材料可以通过干扰细菌的铁代谢和携带抗生素进入细胞内，定点清除胞内菌，为医学植入物感染的治疗提供了一种定点清除细菌的“超级炸弹”。

　　但细菌的“狡猾”还远不止于此，在逃避抗生素杀灭的机制中，还有一种对抗生素产生的耐受性也让临床工作者头疼不已。“抗生素耐受性并不等同于抗生素耐药性。”杨盛兵说。耐药细菌通常表达某些特定的耐药基因，如耐药酶或激活外排泵等对抗抗生素，或降低药物与其靶标结合的亲和力；而抗生素耐受细菌并没有携带任何特定的耐药基因，从基因型上看属于敏感菌，不影响抑制细菌所需的抗生素浓度，但会明显延长抗生素杀灭细菌所需的时间。耐受性细菌在高浓度抗生素存在的环境中存活的时间较长，此后易突变成耐药菌。

　　“这是一个恶性循环，感染细菌的残留会增加用药的剂量，而药品长时间、大剂量的摄入会导致躯体产生抗生素耐受。要想真正为患者谋求健康福祉，此耐药耐受必须同等重视，通力解决。”在前期研究中，他们发现抗生素耐受性细菌气体信号分子H2S的表达较野生型细菌高，进而推测H2S可作为治疗靶点。为验证猜想，杨盛兵与团队进行了大量的理论预测和筛选发现，Bi3+离子可有效降低细菌表达的H2S，使得抗生素耐受细菌恢复代谢活跃状态及对抗生素的敏感性，增强抗生素对耐受菌的杀伤作用外，还可与H2S生成具有光声信号的Bi2S3，帮助实现感染的早期诊断。这些成果的发表，为难治性感染与感染复发的解决提供了全新的方法与思路。

　　然而，拓展还不只如此，思路打开便是海阔天空——如今，抗生素的广泛使用导致细菌的耐药性不断增加，然而传统抗生素的研发过程却大大滞后于细菌耐药性的产生，因而众多企业和科研人员开始投入大量精力研发非抗生素抗菌技术，杨盛兵团队也不例外，并且他们已可喜地取得了系列突破性成果。在最新的研究中，他意外发现非抗生素治疗后部分细菌可以存活下来，进一步深入探究后又发现这些残留的细菌通过表达NO气体信号分子对抗非抗生素杀灭。有了这个重大发现后，杨盛兵带领团队开发了抑制细菌NO表达降低细菌非抗生素耐受的新材料，相关研究对抗菌材料的研发具有重要的指导作用。这项研究成果发表在《美国科学院院报》（PNAS）上。

开发新型抗菌骨材料

　　研究是根基，应用是归宿。对杨盛兵而言，成果的转化与推广也是研究工作中极为重要的一环。因此，除了对理论性的基础研究进行攻坚克难，他也积极与企业开展产学研医合作研究，力争将前沿的科研成果快速推向市场。

　　近期，杨盛兵团队在转化方面便有所进展。“如果将有促进成骨效果的镓金属与钛合金材料相结合，或许能使骨治疗技术再上一个台阶”，凭借敏锐的洞察力和极强的执行力，这个设想在成形后不久便照进现实。虽然过程荆棘丛生，无论是先进复合材料的合成难度还是新冠疫情期间组员难以碰面进行集中探讨实验的阻碍，都一度令杨盛兵非常头痛。但所幸，2篇发表于生物材料研究领域学术期刊《生物材料研究》（Biomaterials Research）、《复合材料B辑:工程》（Composites Part B: Engineering）的研究文章为钛镓合金的应用创造了一个良好的开端。两篇文章言简意赅地讲述了含镓钛合金具有抗菌和促进骨整合的多重功效，在临床上极其具有应用前景。目前，成果已经申请国家发明专利，也和企业签订了横向开发协议，力争可以早日制成植入器械，造福患者。