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“青年”立功正当时

来源:  发布时间:2014-10-28

——记清华大学医学院教授、国家青年“千人计划”获得者陈立功
本刊记者  徐芳芳   
 


   加州大学“学术之旅”积累的丰富药理和毒理学研究经验,加上清华大学“非常好的”平台,让陈立功相信,无论是个人的学术事业,还是中国的药物创新,他都有理由去再立新功。
   “我坚信我们可以建立一个国际一流的药理和毒理研究团队,必将成为一个具有国际竞争力的药理和毒理学实验室。”41岁的陈立功豪情满怀。毕竟对于科学家而言,40多岁正是经历与学识正处于蓄势待发、势不可挡的学术“青年”时期,更何况陈立功此时已是国家“青年千人计划”阵列的一员。
   作为海归派,进入清华大学医学院的陈立功,正在谋求建立一个国际一流的实验室。他的底气和自信来源于过去研究经历和成果。作为工作成果最直观的说明,他已经在Nature Genetics,PNAS等专业顶尖国际杂志发表了论文15篇。行业巨头辉瑞制药则正在利用他的研究成果,进行新药研制……
   但这些都是过去。站在新的平台上,陈立功说,他将紧紧围绕清华大学医学院药学系学科建设的发展需要,矢志创新,刻苦勤奋,加强合作,积极进行新药开发和寻找新的药物标靶,在国际著名期刊重质重量发表高水平论文,积极促进成果转化和生产,为我国的新药开发和创新贡献自己全部力量。

加州“学术之旅”


   陈立功1993年进入南开大学化学系学习,在南开大学工作学习了8年之后,2001年,陈立功决定到海外去寻找新天地。
   加州大学成为陈立功的学术起航之地。此后10多年,陈立功在这所全美著名大学走向了学术之路,并逐渐在科研上崭露头角。
   2001年到2005年,陈立功先在世界著名学府加州大学伯克利分校攻读化学生物学博士学位。博士期间,陈立功师从世界著名毒理学家、美国科学院院士Dr. John Casida,主要从事氨基丁酸受体和其对抗剂毒理和药理学研究。
   陈立功的勤奋和学术敏感得到导师的赏识。很快,陈立功在学术上取得了成绩。仅用了4年零3个月的时间,陈立功获得加州大学伯克利分校博士学位。
   博士期间,他利用蛋白质工程,氨基丁酸受体对抗剂结合测定,蛋白质三维结构模型阐述了结构多样化的对抗剂结合在共同的位点;著名氨基丁酸受体专家Dr. Richard Olsen特地撰文在PNAS上高度评价了这项工作在这方面的研究工作。 
   陈立功还第一次利用化学生物学的方法定义了氨基丁酸受体/氯离子通道和其对抗剂的结合位点和氯离子通道的结构和功能关系,阐述了氨基丁酸受体的对抗剂的毒理和药理学分子机制。此外,陈立功还阐述了氨基丁酸受体beta副族的药物选择性。
   随后的2006年到2011年,陈立功加入全美排名第一的加州大学旧金山分校药学院,师从著名药理和药物基因学家、美国医学院院士Dr. Kathleen Giacomini,开展了转运蛋白药理学和药物遗传学研究。
   在博士后和助理研究员期间,陈立功取得了学术上的新突破。
   这一期间,陈立功主要从事转运蛋白生理学、药理学和药物遗传学研究。他利用代谢组学、基因剔除和转基因技术,第一次作用利用系统药理学证实了1型有机阳离子转运蛋白(OCT1)的生理底物是维他命B1(Vitamin B1),并运用了一系列的分子细胞生物学手段阐释了它的在糖尿病和脂肪肝的致病机理中的作用。
   陈立功首次证实了3型有机阳离子转运蛋白(OCT1/3)在肌肉中输运抗2型糖尿病药物二甲双胍中的作用。并与美国食物与药品监督管理局(FDA)药物评估中心合作撰写了《临床药理学原理》一书。在Nature Genetics,PNAS, JBC,Clinical Pharmacology & Therapeutics 和The Pharmacogenomics Journal等专业顶尖国际杂志发表了论文14篇,专著1部,美国专利1项。
   陈立功在本领域的研究工作受到国际同行专家的肯定,并多次受邀出席美国化学会(ACS)、美国药学科学家联合会(AAPS),美国临床药学和治疗学会(ASCPT)和美国高等科学艺术联合会(AAAS)等国际会议并做大会报告。

在清华的优质平台上

   进入清华大学医学院药学系后,陈立功开始利用之前的积淀,向新的目标进发。他的目标之一是积极进行新药开发和寻找新的药物标靶,为中国新药开发和创新“贡献全部力量”;另一个目标是建立一支国际一流的药理和毒理研究团队。
   “在研究方面,进一步开发新药,确立新的药物标靶和发现新的生物标记做出重要突破。药物毒性研究将利用上述的方法建立一个系统性毒理研究模型,包括建立分子毒理机制和预防性标记物。”陈立功说,这些研究将为开发新药和药物毒性评价机制有很大的推动作用。
   在具体研究思路上,陈立功很清晰,主要是三个方面:转运蛋白在糖尿病和癌症等重大疾病中的作用和药物毒性研究。
   在转运蛋白的系统药理学研究方面,陈立功表示,转运蛋白在药物的吸收、代谢、分布和排泄中起着重要的作用,在这一方向上他将利用代谢组学(Metabolomics)的方法研究重要转运蛋白在代谢病和癌症中的作用,努力建立一个以代谢组学为核心跨学科的国际领先水平的综合实验室。最终利用一系列发现确立新的药物标靶(Drug Target)和发现新的生物标记 (Biomarkers)。
   药物毒性研究也是陈立功即将研究的重要内容。“许多药物在研发和临床中被停止发展或上市后退出市场因为引起的严重药物不良反应甚至导致死亡,例如急性肝功能衰竭,横纹肌溶解,Stevens-Johnson综合征,因此,了解药品不良反应的毒理机制是关键,将有助于建立更有效的药物毒性测试预防机制和开发出更加安全的药物。”陈立功将主要研究代表性药物对肝功能衰竭(肝毒性)和肾毒性(最主要的两种药物毒性)的机理。
   对于氨基丁酸和羟色胺在糖尿病和癌症中的作用的研究,陈立功的想法是:氨基丁酸是最主要的中枢神经抑制神经递质,以前主要的研究集中在大脑里,在周边器官里的研究很少,最新的研究表明GABA和Serotonin与胰岛素(insulin)的产生有密切的关联并且是一个新的很有希望的肝癌和胰腺癌治疗的分子靶点,陈立功拟从此切入,寻找新的药物标靶和发现新的生物标记。
   和这些目标相匹配的是,陈立功认为清华大学是个非常好的平台。
   “清华大学医学院和生命科学学院拥有雄厚的科研实力和良好的学术氛围,一方面,针对新的药物标靶我可以和医学院优秀的药物化学家合作开发小分子新药或者分子探针探索药物分子机理。另一方面,和优秀的结构,生命科学家在动物模型以及新的研究手段上合作创新,这些都为新药开发和开展高水平的科研提供了一个非常好的平台。”陈立功说。
   加州大学“学术之旅”积累的丰富药理和毒理学研究经验,加上清华大学“非常好的”平台,陈立功相信,无论是个人的学术事业,还是中国的药物创新,他都有理由去再立新功。

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2018年6月上

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