——记中国人民解放军总医院消化科教授郭明洲
本刊记者  王 军

　　 郭明洲现在有两重身份，军人和医生。作为军人，他深爱祖国；作为医生，他将生命融入医学科研事业。在中国人民解放军总医院这方沃土，郭明洲全心播撒下的科研种子，正在开花结果、枝繁叶茂。

回国风波

　　 与医学结缘的郭明洲的起点开始于河南医科大学临床医学系，先后获得了学士学位和硕士学位。他的硕士导师段芳龄教授是我国著名的消化病专家，段教授曾是焦裕禄的主管医生和当时河南医学院一附院的内科主任。长期受到导师的熏陶，他对医学研究产生了浓厚的兴趣。为了追求攻克医学难关的梦想，1995年他来到同济医科大学附属协和医院消化科继续攻读博士学位。这时他锁定了肿瘤分子机制及早期诊断，在中国医学科学院分子肿瘤国家重点实验室吴旻院士的课题组进行食管癌的分子机制研究。完成了博士课题后，他于1998年年底赴美国约翰霍普金斯大学肿瘤中心进行博士后研究，师从世界著名的肿瘤表观遗传学创始人之一的James G. Herman教授。在国内打下的扎实基础，与在美国养成的创新思维，碰撞出精彩的“火花”。这一段经历为郭明洲奠定了坚实的基础，并在9年内发表了SCI高分值论文近50篇，受到导师和同行的高度评价。在美国他不仅有一份稳定的工作，还拥有绿卡、高级汽车、漂亮洋房等资产，过着许多人所梦寐以求的生活。
　　 虽然过着安逸舒适的生活，但郭明洲从没有想过要留下，因为他从来就没有打算要离开祖国。学成归来，该是回去报效祖国的时候了！随着国家对提高医学科学研究水平的迫切需求，这个想法在他脑子里愈发清晰，回国的脚步越来越近了。
　　 可就在此刻，在家人、同事、朋友质疑的眼光中，导师首先开始挽留，“我将给你提供特殊的优厚待遇，请继续留下来和我一起工作吧！明洲，我非常需要你的帮助”。接着，女儿态度坚决地发出“通牒”，“爸爸，您这是不负责任的态度，对我和妈妈太不负责任了，如果您回国，我就不再认您这个爸爸了！”女儿的坚决态度不是没有理由，她9岁随郭明洲来到美国，早已融入到美国的生活环境。
　　 两难的境地，郭明洲毅然选择了“舍小家”。这份选择，唯有郭明洲的爱人能理解。每每看到郭明洲在取得科研成果短暂的欣喜后的落寞和叹气，她就明白，爱人亲眼目睹的是中国与美国之间科学研究的巨大差距。郭明洲不甘让自己的科研成果只能用在异国医疗事业的发展上，他要把美国科研的先进理念和经验带回国，这是对国家的抱负、理想和满腔的热爱。对于回国这个选择上，妻子是支持他的，在她的说服下，女儿接受了爸爸的选择。最终，2007年，郭明洲独自踏上了回国的征程。

从301医院重新开始

　　 2007年，郭明洲出现在了解放军总医院（简称为301医院）特殊人才引进答辩会现场。卓著的科研实力加上满腔爱国热情，博得了在场评委的高度认可和全票通过。就这样，他被特招入伍，进入301医院消化内科工作。
　　 陌生的环境、差异化的科研理念、稀疏的人脉关系，让刚刚起步的郭明洲一时难以适应。但他从不向困难妥协，就像一个小学生一样摸索前进。最让他为难的是，这里没有一间正规的实验室，哪怕是基本的实验仪器都难以满足实验需求，与之前他在国外工作的设施先进、功能齐全的豪华型实验室相比，简直是天壤之别。
　　 为此，他四处联系多家单位借用实验室。为了不影响他们的正常试验使用时间，他往往只能利用夜里工作人员下班后的时间进行自己的课题研究，这段时间，他几乎每天工作到天明。
　　 科学研究是一个连续的工作，不能中断，很多人都不相信他会在这样的实验条件下完成工作，甚至没有单位愿意和他联合申请课题。此时的郭明洲陷入两难。申请不到科研基金，他就用自己的钱垫付科研费用，他把自己回国带来的钱全部用到了科研工作上。生活中的他，舍不得乱花一分钱，身上穿的总是那身橄榄绿，绿毛衣、绿衬衫。
　　 苦心人天不负。在郭明洲的孜孜不倦下，第二年终于成功申请到了国家“973”课题，获得500万元经费。这好似一剂强心针，让他受到极大的鼓舞，更看到希望，也更坚定了目标和理想。眼前所有的一切困难，似乎也开始烟消云散。他的科研实力和能力得到了肯定，很多单位争相前来寻求合作，回国的这6年，他成功申报了国家级多项科研课题，累计科研经费达到了1500多万元。

表观遗传学的大舞台

　　 表观遗传学是一门研究基因表达的学科，它是指基因表达的改变不依赖于基因序列的改变，而是依赖于DNA甲基化、组蛋白的化学修饰及非编码RNA等调控方式。表观遗传学的研究内容包括DNA甲基化、基因印记、组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化、蛋白质磷酸化、泛素化及非编码RNA等。表观遗传学与遗传学不同，表观遗传学的改变在一定条件下可以逆转，这一特性为表观遗传学在疾病治疗中的应用奠定了基础，目前表观遗传改变已经用于疾病的早期诊断、治疗、预后及药物敏感性的检测。因此，表观遗传学已经成为近年来生物领域发展最快、最重要的一个领域。约翰霍普金斯大学肿瘤中心的James G Herman教授，他在大学时代主修化学系专业，利用他聪明的智慧和化学背景，发明了一种检测甲基化的方法（甲基化特异性PCR，methylation specific PCR, MSP），并且应用该方法首次发现肿瘤细胞中抑癌基因启动子区CpG呈高甲基化状态。这一发现促使表观遗传学在肿瘤及其他领域的研究迅猛发展。由于这一方法具有快速、简便、安全（不需同位素）、准确等特点，且敏感性较高，可以检测1/1000甲基化等位基因，因此表观遗传学在疾病的检测中也得到了广泛应用，甲基化是目前临床应用中研究最成熟的表观遗传学内容。郭明洲是早期加入James G. Herman研究团队的成员之一，在肿瘤表观遗传学上倾注了大量的心血。他发现食管鳞癌癌变过程中抑癌基因甲基化呈累积性改变，提出食管鳞癌的表观遗传学渐变学说，并以此建立人食管鳞癌渐进癌变的表观遗传学研究模型。在对组织特异性转录因子CDX2基因在食管鳞癌和腺癌的对比研究中，他发现CDX2基因启动子区域CpG岛甲基化是食管鳞癌的一个重要特征。他首次发现在食管癌的演进过程中HIN-1启动子区域CPG岛呈渐进性甲基化，是食管癌的早期诊断的标志物；发现了食管癌gefitinib敏感性EGFR突变，为食管癌的gefitinib分子靶向治疗奠定了基础。筛选和分离出一批受甲基化调控与肿瘤相关的关键基因，他为阐明食管癌、胃癌、肝癌等消化道肿瘤的发病机制奠定了基础。最近，他又发现CHFR甲基化是胃癌和食管癌对紫杉醇化疗敏感性的标志物。
　　 进入新世纪以来，虽然人们成功地测定了人类的基因序列，但却并没有如愿破译人类疾病的遗传密码，伴随生物技术进入后基因组时代，蛋白质功能及其调控网络的研究已成为21世纪生命科学领域的前沿热点。
　　 郭明洲告诉记者，人类基因组中编码蛋白质的基因数目不足3万，只占整个基因组序列的2%，显然，仅仅按照基因数目并无法解释高等哺乳动物的复杂度。近年研究表明，基因组的非编码区可产生大量非编码RNA（noncoding RNA，ncRNA），它们调控着蛋白编码基因的表达及活性，而其转录、转运、加工成熟，直至发挥生物学效应又受制于蛋白质的精密调控。ncRNA及其相关蛋白构成了复杂的遗传信息表达调控网络，决定着细胞的各种生命活动。因此，开展ncRNA相关蛋白的功能研究是全面解读机体细胞在生理和病理状态下基因表达调控网络的关键，将为人类疾病的研究和治疗提供新的技术和思路，具有重要的科学意义和应用价值。
　　 ncRNA对基因表达调控的生物学领域的研究虽然只有短短十年左右的历史，但研究成果突出。人们正在逐步阐明不同物种的细胞内ncRNA调控基因表达的作用机制，分离纯化了部分参与ncRNA沉默目标基因的蛋白质，也初步分析和鉴定了多种内源性ncRNA的靶基因和靶序列及其生物学效应。特别是长链非编码RNA(lncRNA)，近年来已引起人们的高度关注。此外，利用ncRNA调控原理，设计小分子干扰RNA（siRNA），通过沉默目标基因的表达来研究他们的生物学作用，可为后基因组时代基因功能的研究提供了重要的工具。更重要的是，人们正努力以开发siRNA和ncRNA为主题的药物，通过靶向致病基因来达到诊断和治疗疾病的目的。

解码肿瘤相关基因的表达

　　 随着社会的发展，人们生活环境及饮食习惯等的变迁以及人类寿命的延长，癌症已经成为人类健康的头号杀手之一。根据世界卫生组织的统计，2008年全世界肿瘤患者新发病人数为1270万左右，死亡760万，我国肿瘤新发病人数超过200万，预计到2020年全球每年的新增病例将达到1500万。每年全球约有700万人死于癌症，占死亡总数的12%。
　　 然而，目前，人类对多种恶性肿瘤仍然缺乏有效的早期诊断方法和治疗措施，其主要原因是对这些癌症发生发展的机制尚未充分阐明。因此，我国已将肿瘤发病机制的基础研究和肿瘤的防治研究列入国家中长期科学和技术发展规划。
　　 近年来，郭明洲的科研也紧跟国家医学的需求，他带领团队投入到国家“973”项目“肿瘤非编码RNA转录加工相关蛋白的功能研究”中。
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病，而它亦呈现独特的ncRNA表达谱，而且ncRNA具有“癌基因”或“抑癌基因”的作用，提示以ncRNA为核心的蛋白调控网络在肿瘤发生发展中起着重要作用。
　　 在郭明洲看来，恶性肿瘤的发生发展是多阶段多方面的生物学程序出现错误调控的过程，许多研究证明，表观遗传学在恶性肿瘤的发生和发展中起重要的调节作用。非编码RNA可通过调控蛋白质编码的癌基因和抑癌基因的表达，而具有“促癌或抑癌基因”的功能。
　　 在这方面，郭明洲已带领团队建立了ncRNA及其相关蛋白质的筛选与功能研究平台，应用高通量测序等技术筛选和分离出部分与肿瘤相关的ncRNA，并对作用机制进行了深入研究，揭示了ncRNA对肿瘤细胞自我增殖、分化、转移和抗凋亡等重要生物学特性的调控功能。接下来，在这个项目中，他借助团队成员以往的研究优势，以我国常见恶性肿瘤为疾病模型，重点研究“恶性肿瘤长链非编码RNA的表达调控机制及其与肿瘤发生发展的关系，并研究其在肿瘤预测、预后和和化疗敏感性方面的应用。
　　 可以预计的是，随着对表观遗传学研究的不断深入，特别是对长链非编码RNA的认识，能够不断的丰富人们对表观遗传学在肿瘤发生发展中的作用的认知，为肿瘤诊断和治疗提供新的分子靶点及新的治疗思路和策略，使我国在肿瘤表观遗传学领域的研究处于国际领先地位。

轻伤不下火线

　　 就在郭明洲的科研如火如荼地开展之时，2010年，在医院组织的体检中，郭明洲被查出，在肺部发现了一细小占位病变，确诊为肺泡细胞癌。同事们为之震惊，可这个结果，郭明洲很淡然，因为他早已知晓。早在刚回国的2009年体检时，胸部就出现了阴影。只是当时事情千头万绪，也正是科研工作最关键的冲刺阶段，他根本无暇顾及。作为肿瘤研究方面的专家的他知道，拖一拖问题不太大，悄悄隐瞒了。
　　 转眼过去了一年，医院体检结果被直接报告到科室，郭明洲的病情才没有被继续瞒下来。主任杨云生知道后，立刻将还在实验室废寝忘食工作的郭明洲送进了手术室，切除手术非常成功。可就在身体恢复期间，郭明洲却不顾自己身体的虚弱，依然躺在病床上忘我地为学生修改论文。学生们偷偷地哭了，劝他好好养病。他却笑着说：“忙惯了，让我躺在床上，会好得更慢呢。”就这样，在术后的病床上，他完成了《食管癌的分子机制》和《抑癌基因表面遗传学调控》两部英文专著的写作。
　　 执拗的他就像一列全速开拔的列车，驶出站台就停不下来。手术后两周，他偷偷地为自己办理了出院，一头扎进了实验室。学生们一次次劝阻，他却从来不听，坚持看完每项实验的报告结果。看着老师虚弱的身躯每天都出现在实验室，大家被老师的执著和敬业感动得无数次流泪。身体没有痊愈的他，依旧在旅途中，奔赴一个个学术会议会场。
　　 前苏联医师巴普洛夫曾说，“我愿用我全部的生命从事科学研究，来贡献给生育我、栽培我的祖国和人民。”也许，如巴普洛夫一样，郭明洲早已将科研融入了自己的生命。
　　 所有的休息时间，郭明洲都在忘我地开展科研。在他的时间表上，早已没有了节假日，甚至包括春节和国庆节。在大家都在放松和娱乐的时刻，他一定是雷打不动地出现在实验室，每天十七八小时的孜孜不倦，时至今日。
　　 没有人能随随便便成功，每一份成功都不会是偶然得来。正是凭着执著的刻苦钻研，才成就了今日郭明洲的积累和沉淀。如今，他在《New England Journal of Medicine》等国际学术期刊已发表论文（SCI）90余篇。参与编写中文专著3部，英文专著2部。担任《胃肠病学和肝病学》杂志、《America Journal of Clinical Cancer Research》《America Journal of Cancer case report》《America Journal of Clinical Cancer Research》《BMC Pulmonary Medicine》等杂志的主编或编委。获得专利授权2项。承担“973”、“863”、国家重大科学仪器专项、国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金创新群体基金、国家自然科学基金中美合作基金等项目。此外，他除了负责硕士、博士分子生物学课程，还在解放军医学院与其他单位联合，培养了一批优秀的硕士、博士研究生及博士后研究人员。
　　 而最让郭明洲骄傲和欣慰的是这几年的多个“首次”：筛选出在食管鳞癌中频发甲基化的8个抑癌基因，及其在食管鳞癌的发生过程中启动子区域CpG 岛甲基化呈累积性改变，建立人食管鳞癌渐进癌变的表观遗传学研究模型；首次发现组织特异性转录因子CDX2基因启动子区域CpG岛甲基化是食管鳞癌的一个重要特征，首次发现抑癌基因启动子区域CpG岛甲基化可作为区域性缺陷(field defect)的一个标志；首先发现DACT2在细胞系中表达的缺失是由于其基因启动子区域CpG岛甲基化所致, 并明确DACT2基因的甲基化是许多肿瘤发生的普遍现象；发明一种检测抑癌基因启动子区域CpG岛甲基化的新方法——甲基化特异性单碱基延伸法，更易定量且可应用多对引物检测多个基因启动子甲基化状态。
　　 有德之人，方能行医。几十年来，行良师之道，传廉洁之名，郭明洲以人民军医的名义诠释着呵护生命事业的神圣和尊严。