——记深圳市因诺转化医学研究院执行院长王明军

本刊记者  李晓文

　　漫长的人类历史中，肿瘤一直是对生命的巨大威胁，据世界卫生组织报告，恶性肿瘤在近半个世纪以来，发病率一直呈上升趋势，与心脑血管病一并成为引起死亡的两类主要疾病。从医学史的记载上，亦可见医生不断尝试的各种治疗方法。

　　于是，近百年来，随着科技的发展和医学研究水平的提升，在这场生与死的较量之中的基础上，催生出了医学学科的一个重要独立学科——肿瘤免疫学，如今已形成众多细化分支研究领域。

　　如今，我国肿瘤免疫学有哪些新进展，对抗肿瘤又有哪些行之有效的探索？记者带着这些疑问，对深耕肿瘤免疫学研究22年的王明军进行了专访。

王明军现任深圳市因诺转化医学研究院执行院长，对肿瘤免疫学有着深入的研究，他还是深圳“孔雀计划”肿瘤生物标志物和免疫治疗技术团队的核心成员。

“医者仁心”：临床与研究殊途同归

　　如今，王明军在肿瘤免疫学研究领域做出了许多的贡献，若想全面了解他的众多科研成果的源头，还要回溯到20几年前。正是一步步勤学笃实的踏实作风，才有了此后不断涌现的硕果。

　　1994年，王明军以优异的成绩进入安徽医科大学临床医学专业学习。5年的临床医学课程，让王明军做足了当一名好医生的准备。

　　王明军说：“当时，做一名外科医生是我的理想，也是医学院所有男生的理想。理由很简单——能够救死扶伤。”

　　1999年，一个硕士研究生免试保送机会改变了王明军的事业轨迹。外科医生没做成，却从此和肿瘤免疫学结下深厚的缘分。

　　当时，成绩优异的王明军被保送本校继续攻读肿瘤免疫学硕士研究生，而他的导师便是一位曾留学丹麦的免疫学学科的带头人。跟随导师进行学习研究的时候，王明军对肿瘤免疫学有了进一步的认知，也越来越清楚地认识到——肿瘤免疫学研究的突破将给人类带来巨大的福音。医学研究和临床医学一样，最终的目的都是为了救死扶伤。明确这一点之后，王明军努力学习、认真科研的劲头更足了。

　　“因为硕士研究生导师与丹麦的合作关系，硕士研究生三年级的时候，我得到一个去哥本哈根大学做研究生硕士课题的机会。”王明军说，似乎是冥冥之中的安排，那次机会让他结识了此后他的博士生导师Mogens H.Claesson博士和Mogens H.Nissen博士。

　　2001年到2002年在丹麦哥本哈根大学医学院深造一年的王明军，如期完成了他的硕士课题，以优异的成绩获得了硕士学位。但此时，丹麦学习生活的那一年让他感受颇多，先进的医学技术、良好的实验室环境，在他心中萦绕不去。最终，他决定返回丹麦继续学习、深造。

　　回到哥本哈根大学后，王明军还在做硕士课题的那个实验室，跟随他的丹麦导师Claesson博士和Nissen博士，而他的身份是客座研究员。

　　“在丹麦读博士和国内不一样，宽进严出。进之前要申请，但在那里博士相当一个工作职位，工资待遇很不错。所以，申请的时候，实验室需要相应的经费。我一直努力申请，2006年有机会拿到美国的一个研究项目的经费，跟随丹麦导师进行博士学习、研究。”王明军说，从2001年到2009年博士毕业，他和丹麦导师建立了非常深厚的师生友谊，导师的为人处世和做学问的态度足以影响他一生，至今，他还一直和丹麦导师保持密切联系。

　　在丹麦的8年时间，王明军取得了丹麦绿卡，获得永久居留、工作的权利。在丹麦这样一个综合幸福指数非常高的国度，王明军收获了学业、事业、爱情和家庭。

　　“丹麦的8年时间是我此生最难忘的美好时光之一，我在丹麦遇到了我的爱人-一个北京女孩，在那里成家、定居，可以说是家庭事业双丰收。博士快毕业的时候，无论生活还是工作，确实都非常‘舒服’。”王明军顿了顿，继续说：“但我当时想，如果我们继续这么待下去，在这样安逸的环境中，我似乎已经看得到遥远的未来是什么样子了！”

　　有一股闯劲的王明军和妻子商量后，决定暂时告别安逸的生活环境，去做一些更有意义的事情。“我们决定换一种生活方式，换一个国家看看，3年后再回来。我打算找一家顶尖的实验室，继续深造，让自己在专业技能上得到提升。”王明军说。

　　最后，王明军认准了美国贝勒医学院终身教授、国际著名肿瘤免疫学家王荣福教授。“王荣福教授是美国贝勒医学院知名教授，是肿瘤免疫学的大家，他曾与细胞免疫治疗开创人Steven Rosenberg博士工作多年，在国际上声望很高。而且，我当时希望选择华人科学家的实验室，还有一重考虑，就是希望将来有机会回国合作，和国内接轨。”王明军说，虽然到美国后，工资只有丹麦做博士后的一半，但是他的初衷很明确，为了提升专业技能，为了发展事业，他干劲十足。

　　2009年7月，王明军到达美国贝勒医学院，进入王荣福教授的实验室。在这个来自于世界各地科学家的大团队里，王明军的研究方向最终确定为肿瘤免疫的相关研究。

2012年，3年期满，王明军带着爱人和美国出生的女儿再次回到了丹麦。和丹麦导师交流后，他本打算在哥本哈根大学Herlev医院癌症免疫治疗中心做肿瘤临床研究工作。这个时候，美国导师的一个电话再一次改变了王明军的事业轨迹。

“孔雀计划”：助力肿瘤免疫治疗的临床研究

　　美国导师电话里说的，就是深圳市“孔雀计划”项目。

　　“孔雀计划”重点围绕深圳经济特区发展战略目标，以推动高新技术、金融、物流、文化等支柱产业，培育新能源、互联网、生物、新材料等战略性新兴产业为重点，聚集一大批海外高层次创新创业人才和团队。而王明军在肿瘤免疫学领域的相关研究，无疑成为该计划关注的发展方向。鉴于当时TCR-T和CAR-T细胞免疫治疗在欧美临床试验已经取得了突破性疗效，而国内肿瘤免疫治疗水平相对落后，对这先进技术还知之甚少。王明军说“我们已经意识到肿瘤特异性免疫治疗必将是未来发展的重要方向，国内患者多，市场需求巨大。我们团队在这个领域研发数十年，有能力、责任和义务将这技术引进国内，造福患者。因此，我毫不犹豫、义无反顾的全身心投入到了这个项目中去”。

　　2013年12月18日，王明军博士作为核心成员参加组建的团队成功获批“孔雀计划”团队项目资助，开展癌症免疫治疗的研发和临床研究。巧合的是，在项目刚批准立项网上公布一天后，即2013年12月19日，美国《科学》杂志将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破之首。王明军说“深圳市政府领导对国际科技前沿还是有非常强的敏锐洞察力的，对癌症免疫治疗项目的认可和大力支持就是一个很好的例证”。在一个人生地不熟的地方从头做起，其中酸甜苦辣唯有当事人才能知晓。起初两年多，由于爱人和女儿还在美国，王明军每年多次往返美国探亲，不仅仅来回奔波辛劳，而且还影响工作。她的爱人看在眼里，疼在心里，为了支持王明军的工作，她毅然决定带着女儿回国陪伴着她心爱的男人一起同甘共苦、共同创业。“我很感激我的爱人对我生活的照顾，以及她和女儿始终如一地对我事业的支持” 王明军说：“2016年2月19日是个难忘的日子，因为这一天我们结束了在国外14年的漂泊生活，一家三口回国定居工作。记得当时在休斯敦国际机场即将离开美国时，我在微信朋友圈有感而发说：欧洲8年，美国6年，至今在外漂泊14年余，人生贵在经历，珍惜过去，立足现在，跟随心的选择，回归祖国，创新创业为国为民为己，此生无憾！我回来了！”

　　团队项目落地深圳市第二人民医院，获得深圳市财政专项资金大力资助进行项目研发，并于2013年底团队自己成立了深圳市因诺转化医学研究院。“顶尖技术和团队的引进使得深圳率先与国际先进技术接轨，通过优先实现免疫细胞治疗产业化，引领国内免疫细胞治疗产业潮流。”该领域相关人士评价道。

　　近2年多来，王明军和“孔雀团队”与深圳市第二人民医院肿瘤生物治疗科、血液科等相关科室合作，成功开展了世界领先的TCR-T、CAR-T、TIL等多项免疫治疗新技术的临床研究，并取得了可喜的成绩。

　　王明军介绍，TCR-T疗法是利用基因工程技术通过体外基因改造将具有特异性识别肿瘤抗原的TCR基因转入患者外周血T细胞中，建立能够特异性识别和杀伤患者癌细胞而不杀伤正常细胞的T细胞，经体外扩增后用于细胞免疫治疗。目前临床试验显示TCR-T细胞治疗滑膜肉瘤疗效可达61%，治疗晚期转移性黑色素瘤疗效已达55%。

　　而译为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的CAR-T，和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。需要注意的是，这是一种细胞疗法，而不是一种传统意义上的药。王明军继续介绍：“CAR-T疗法首先要从癌症病人身上分离免疫T细胞。然后利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，T细胞就变成了CAR-T细胞，可以随时准备找到癌细胞并将其杀灭。”

　　前不久在美国芝加哥召开的第52届美国临床肿瘤学年会（ASCO）主要聚焦在免疫治疗和精准医学两大领域。CAR-T技术在本届ASCO年会中表现突出，被称为“癌症领域最具革命性的进展”。这是继手术、化疗放疗、生物靶向治疗之后的第四种抗癌疗法。

　　在谈到CAR-T细胞疗法的优势时，王明军称，由于CAR-T细胞是在人自身T细胞基础上加入的嵌合抗体，利用抗原抗体结合的机制，让肿瘤细胞无所逃遁，杀瘤范围更广，效果也较为持久。然而，目前CAR-T技术还在等待美国FDA批准，预计获批时间为2017年。

　　此外，根据美国卫生研究所（NIH）下属国家医学图书馆运作的临床试验注册库显示，目前中国国内唯一同时可进行TCR-T和CAR-T免疫细胞治疗临床研究的医疗机构就是与深圳市因诺转化医学研究院合作的深圳市第二人民医院。

　　王明军回国后带领团队经过一年多的积极筹建和准备，在深圳市第二人民医院各级领导，尤其是前院长蔡志明（见《科学中国人》2015年03期：封面人物：坚守一生的事业）的关心和大力支持下，2015年6月，深圳市第二人民医院肿瘤生物治疗科和血液科正式开始接收符合资格的患者进行TCR-T、CAR-T临床试验研究；截至目前，深圳市因诺转化医学研究院和市二医院合作，已经完成TCR-T细胞治疗各类晚期实体肿瘤患者17例，包括肺癌、膀胱癌、滑膜肉瘤、黑色素瘤等，有效率可达50%以上，其中一位膀胱癌患者获得完全缓解。CAR-T细胞治疗难治、复发性B细胞型白血病和淋巴瘤13例，其中白血病患者完全缓解率达100%；恶性淋巴瘤有效率为50%，完全缓解率为33%。为了让更多符合要求的患者入组临床试验研究，目前团队和国内其他医院的合作也在紧锣密鼓、紧张有序的进行中……

这些延伸到临床应用的研究，实实在在地救治了患者，给他们带来巨大的福音。王明军说：“每当患者前来深圳找到我们的时候，他们的眼神充满了希望和期待，对我们团队表达了发自内心的感恩之情，这让我们感觉到所从事的工作很有意义”。这让王明军收获了成就感，那颗救死扶伤的医者仁心满怀喜悦。

细胞免疫治疗：发展还需去伪存真

　　所谓细胞免疫疗法，是继手术、化疗放疗、生物靶向治疗后出现的一种新型疗法，是利用患者自身免疫系统的力量来抵抗肿瘤的方法。

　　而无论TCR-T还是CAR-T细胞免疫治疗，都有一个关键细胞就是——T细胞。T细胞是淋巴细胞的一种，是体内最关键的杀伤细胞，是抗癌最重要的效应细胞。

　　王明军介绍，基因改造的重点是找到肿瘤特异性标志物，并通过技术手段让T细胞“学会”识别标志物，从而有针对性地杀伤肿瘤细胞，而不破坏其他正常组织细胞。作为临床研究阶段的技术，目前肿瘤免疫细胞治疗临床试验仅接受常规治疗无效的复发性、难治性肿瘤患者。

　　特异性免疫细胞治疗能否成功，在于T细胞能否准确识别肿瘤，所以肿瘤特异性标志物目前是制约免疫细胞治疗发展的一大瓶颈。“目前，理想的肿瘤特异性靶标比较缺乏，全球科学家针对实体肿瘤仅找到‘NY-ESO-1’这一个肿瘤特异性标志物被认为是TCR-T细胞识别最安全有效的靶标；而CD19是CAR-T细胞在血液肿瘤临床试验取得最好效果的识别靶标。”王明军说：“美国临床研究数据表明，TCR-T有效率为55%至80%，目前我们的数据显示有效率也在50%以上。而CAR-T用于B细胞淋巴瘤和B细胞白血病的完全缓解率在深圳市第二人民医院也达到国际水平。”随着技术的快速发展以及医改的深入推进，深圳细胞免疫治疗产业正迎来新一轮的发展机遇，但也面临诸多挑战。首先是技术上，需要开发出对肿瘤细胞针对性更强、靶向性更精确的免疫细胞治疗技术，比如抗体修饰或基因修饰的T细胞技术等；其次是技术产业化进程遇到瓶颈。国内肿瘤免疫治疗技术水平低，市场混乱，缺乏行业标准和核心专利技术等问题，最终导致“魏则西”事件的发生。

　　2016年5月4日上午，国家卫计委召开了关于规范医疗机构科室管理和医疗技术管理工作的电视电话会议。会议重申，未在“限制临床应用的医疗技术（2015版）”名单内的《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》其他在列技术（主要指自体免疫细胞治疗技术等），按照临床研究的相关规定执行。业内数据显示，目前全国有约100家细胞免疫治疗类的企业，而深圳就有40家左右，已成为免疫细胞行业的领跑者。业内人士透露，深圳有部分以收费免疫细胞治疗为主要业务的小型生物公司因此次事件而倒闭。

　　“这对于国内肿瘤免疫治疗事业是个‘去伪存真’的机遇。”王明军表示，魏则西事件暴露了国内肿瘤免疫细胞治疗水平良莠不齐、监管不力的乱象，也暴露了国内肿瘤患者医学常识的普遍不足。因此，从2016年5月起，深圳市因诺转化医学研究院与深圳市第二人民医院合办了“深圳因诺论坛”，定期举办科普性质的讲座，以及在大鹏新区举办专家论坛，为落户新区生物企业搭建合作交流平台。

　　癌症治疗是公认的世界难题，肿瘤特异性免疫细胞治疗已经取得了突破性进展，被认为是本世纪最有希望彻底治愈癌症的一种方法。相信，通过肿瘤科研工作者的不懈努力，通过社会各方面共同参与不断地去伪存真，肿瘤免疫治疗必将取得一次又一次的巨大进展。采访结束，王明军意味深长地说：“肿瘤免疫治疗的巨大进展使得攻克癌症不再是梦想。”