——记香港中文大学（深圳）助理教授江瑛芝

　　　李白薇  周晴晴　　

　　众所周知，抗菌药物是当今治疗病原微生物感染的有效“利器”。然而，随着抗生素的广泛使用和滥用，耐药菌的出现与蔓延已成为全球公共卫生领域面临的严峻挑战。

　　2022年，权威医学杂志《柳叶刀》发布了一项2019年对全球204个国家和地区的调查研究，研究显示因抗菌药物耐药直接导致100余万人死亡，这一数字甚至超过了因疟疾或艾滋病毒感染而丧生的人数，而间接死亡的人数更是将近500万。除此之外，据专家预测，到2050年，抗生素耐药性每年可能导致多达1000万人死亡，因为病毒、细菌和其他病原体会不断进化，使药物失去效力。这一现象引发了全球关注，因为现如今的科学进步并未跟上病菌的进化速度。

　　在对抗耐药性和寻找新型抗菌药的迫切关口，对抗菌肽的研究成为当前科研领域的热点之一。香港中文大学（深圳）助理教授、科比尔卡创新药物开发研究院副研究员江瑛芝多年来深耕于抗菌肽的预测与设计、抗生素分子的高精度临床开发等研究中，致力于解决与微生物耐药性相关的科学与技术问题，为我国抗药菌领域的技术进步贡献着源源不断的女性科研力量。

奔赴科研之旅

　　勇于探索，不给自己设限。纵观江瑛芝的科研之旅，她的研究脚步涉足国内外多所高校，不同科研环境与科研氛围的熏陶，造就了她不拘一格且敢于尝试和冒险的科研精神，也赋予了她向着自己的科研目标不断开拓的决心。在她看来，如果真的喜欢、想做、能做，纵使前路渺茫，也应当大胆去尝试。

　　2004年，江瑛芝从台湾大学本科毕业后，心中最大的愿望就是继续深造，去领域的前沿探究更多的科学未知。在梦想的驱使下，江瑛芝向多所国外知名高校递交了申请书，并顺利收到了美国布朗大学、俄亥俄州立大学、德国海德堡大学的录取通知书。因为喜欢德国强调动手实践的学习氛围，江瑛芝决心前往德国海德堡大学继续自己的科研旅程。在那里江瑛芝如饥似渴地吸收着原子物理领域的相关知识，并接触到这一领域的许多前沿工作，为其后续的科研工作开展打下了坚实的基础。在博士生导师洛伦茨·S.塞德尔鲍姆（Lorenz S Cerderbaum）教授的科研启蒙下，江瑛芝理解了怎样提出科研问题、展开科研假设，进而开展理论验证。这一阶段，江瑛芝的博士生导师也时常派她去研究各种有趣的新课题，借此锻炼她面对一个崭新科研课题的态度。“我的博士生导师经常对我说，大自然不分物理、化学、生物，那是人类自己区分的，后来我尝试开展交叉领域的相关研究也是受到了他的影响。”江瑛芝说。2012年，江瑛芝顺利获得德国海德堡大学理论化学博士学位。

　　博士毕业后，江瑛芝加入香港中文大学物理系王一教授课题组开展植物蛋白演化的分子动力学模拟研究，为多个小分子进行参数优化，并在这一阶段发展了一套应用在VMD平台上的软件，可用于辅助标靶药物设计，如快速计算药物分子与蛋白质的结合自由能。这一期间，江瑛芝还利用计算方法研究酶的演化过程对底物结合特异性的影响，并且申请到英国皇家学会的计划补助——牛顿国际奖学金。在计划补助期间，江瑛芝加入了南安普敦大学化学系，研究抗生素的抗药性问题，探究非平衡统计力学在细菌耐药性问题中的应用。通过不懈攻关，她成功通过分子动力学模拟与自由能计算分析了青霉素结合蛋白PBP2a的耐药机制。“在博士及博士后期间，我有幸参与了3个不同的研究领域。虽然每次转换领域的时候也有过迷茫，但这也是我最快乐的时候，因为又可以学很多新东西了。我不认为自己在每个领域都做到了游刃有余，但是我很享受每段学习的过程。”她说。

人工智能与抗菌肽筛选的碰撞

　　2020年3月，江瑛芝来到香港中文大学（深圳）开始全新的科研创新旅程。这一阶段，她基于之前的科研基础，一直在尝试将科研探索与目前社会上亟须解决的医学问题结合得更加紧密。立足香港中文大学（深圳）这一科研创新平台，江瑛芝将研究的重点放在利用人工智能算法进行抗菌肽的活性与毒性预测中。

　　在江瑛芝的介绍下，记者了解到：随着近些年细菌耐药性的增强，许多治疗药物不再有效，细菌的耐药性研究成为人类不可回避的重要问题。抗菌肽是一类具有抗微生物活性的小肽，它们能抵御多重耐药菌，同时不易产生耐药性的抗菌肽，被认为是可能替代传统抗生素的下一代抗菌剂。

　　然而大多数抗菌肽本身的抗菌活性不高，且具有一定程度的细胞毒性与溶血毒性，因此临床上能使用的抗菌肽种类极少，一般主要作为治疗耐药性细菌的最后一线抗生素使用。由此可知，提高活性和降低毒性是抗菌肽实际应用上的难点。

　　近些年来，测序技术发展诞生的海量微生物组数据为人们寻找这样的活性肽提供了丰富的数据资源。但挖掘方法的局限阻碍了相关研究的步伐。为了打破这一现状，江瑛芝团队与李宗夷教授课题组合作，从2023年开始尝试使用不同的机器学习方法，对现有数据库中的抗微生物肽进行模型训练，其中基于多肽序列的抗菌肽二元判别器ABPCaps能够准确判断一个多肽是否具有抗菌活性，在准确度、精确度与召回率上分别达到了93.33%、91.72%、90.95%，远远超过当前其他软件。

　　在这一背景下，江瑛芝进一步申请了深圳市自然科学基金基础研究项目“智能赋能、物理助行：计算驱动的抗菌肽开发”。在这一项目中，她和研究团队成员将通过人工智能算法进行高通量的新抗菌肽筛选，再通过分子动力学模拟与自由能计算建立一个基于物理学原理的多肽活性/毒性估值方法，用于抗菌肽的活性与毒性筛选，最终通过实验验证选出几个最好的抗菌肽，为后续进行新药研发奠定基础。

冲破研究困境

　　近些年来，机器学习的深入发展为抗菌肽领域的相关研究打开了新的大门。但面对这样一个具有发展潜能的跨学科研究领域，江瑛芝团队也不可避免地遇到了重重挑战。“AI建模需要大量的数据，但目前仍然有许多我们感兴趣的课题缺乏足够的数据支撑，现如今我们课题组遇到的最大困难就是抗菌肽毒性方面的数据有很大的不足。除此之外，相关领域对抗菌肽的作用机制进行全面解析的科研工作也有许多不自洽的部分，例如大部分数据库中的抗菌肽作用机制被标记为能破坏细菌细胞膜完整性，但基于物理学原理的分子动力学模拟却时常不能重现这个过程，我们认为这是模拟时没有考虑抗菌肽形成多聚体的结果。”江瑛芝说。

　　根据课题组已有的成果，江瑛芝和研究团队计划针对深圳地区临床上常见的耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌，包括鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等，通过人工智能算法进行高通量的新抗菌肽筛选。“以物理学原理为基础的分子动力学模拟与自由能计算，虽然计算量大、较为耗时，但能够有效检验抗菌肽的作用机制，决定其物理化学性质，可以用来建立一套抗菌肽的活性与毒性计算系统。”她说。值得一提的是，这一项目完成后不仅可以为学术同行、药企研发人员提供一套作业模板，促进类似研究的开展，还对全国乃至世界的公共医疗、畜牧养殖、人工智能科技医疗产业的发展具有积极意义。