本刊记者　褚 焱

　　丙型肝炎病毒的研究在全世界范围仍处在初级阶段，我国该领域起步更为晚些，同国际水平相比还有一定差距。”采访时中国医学科学院医药生物技术研究所彭宗根副研究员告诉记者。正是看到这样的形势，自从2008年年底从美国和加拿大访问归来后，原本进行艾滋病方面研究的他开始从事抗丙型肝炎病毒药物药理学的研究。几年来，彭宗根副研究员在抗丙型肝炎病毒药物研究中取得了一系列成果。
　　
积累优势：回顾曲折求知路
　　
　　回想起早年从事医药研究的初衷，彭宗根向我们介绍了他艰辛的求学历程。成长于农村的彭宗根在学习上并没有先天的优势，初中阶段学习成绩差强人意。高中时期，在他的刻苦努力下，成绩开始好转，并在当赤脚医生的父亲的影响下，报考了南昌大学的生命科学专业，大学毕业后顺理成章地考入福建医科大学病原生物学专业攻读硕士，之后又考取了中国协和医科大学微生物与生化药学专业的博士。在求知路上的节节攀升中，彭宗根积累了扎实的基础理论知识，为他以后的药理学研究打下了坚实的基础。
　　丙型肝炎病毒（HCV）是有包膜的单股正链RNA病毒，主要在肝细胞中复制，是引起输血后非甲-非乙型肝炎的主要致病因子。由于HCV易变异，病毒耐药问题是长期以来全球抗病毒药物研究面临的最棘手的科学焦点和难题之一。瞄准这一研究方向后，彭宗根围绕抗HCV药物研发模型的建立与应用展开了研究，并在相关研究中获得了具有重要科学价值的创新性进展。
　　
推陈出新：发现APOBEC 3G潜在靶点
　　
　　众所周知，病毒复制的几乎每一个环节都有细胞蛋白的参与，因此彭宗根谈到，抑制病毒复制所必须的而宿主细胞复制非必须的细胞蛋白的功能或细胞蛋白与病毒蛋白的相互作用亦可抑制病毒复制，而且以细胞蛋白为靶点的抗病毒治疗理论上可避免或不易诱导病毒产生抗药性。从这一角度着手，彭宗根等人进行了大量研究。
　　宿主细胞因子载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样蛋白3G（APOBEC3G）是宿主细胞内艾滋病病毒（HIV）复制的限制性因子，其通过胞嘧啶脱氨抗病毒和非脱氨抗病毒两种机制抑制HIV的复制。在以宿主细胞蛋白作为抗病毒药物靶点的理论与实践系列研究中，他们首次发现并证实APOBEC3G也是HCV复制的限制性因子。此外，虽其限制HCV复制的作用机制仍在深入研究中，彭宗根等人的这一研究成果增加了APOBEC3G的抗病毒作用的新领域，明确了宿主细胞蛋白APOBEC3G能作为抗HIV的小分子化合物直接作用靶点，研究结果为APOBEC3G能否作为抗HIV药物靶点的焦点问题作了很好的回答。
　　
稳定高效：发现Hsc70的抗病毒作用
　　
　　彭宗根介绍到，在抗HCV治疗中，目前临床普遍采用的标准疗法存在有效性及耐受性方面的问题，并且治疗费用昂贵，迫切需要高效低毒的新的治疗方案，尤其需要针对易复发或对目前治疗方案无应答的疗法。“因此，不以病毒蛋白本身而以宿主因子为靶向的抗病毒治疗也许会因为更低的突变率而成为一种理想的方向。”他说。
　　在宿主细胞蛋白中，热休克蛋白作为分子伴侣在病毒复制过程中起重要作用，而热休克蛋白70中的成员之一Hsc70(heat-stress cognate 70)是一个与Borna病病毒、疱疹病毒、轮状病毒、呼肠孤病毒等多种致人类疾病的病毒复制相关的宿主细胞内蛋白。尽管Hsc70的功能仍有待阐明，但研究显示，基因敲除后对小鼠的生理功能影响不明显，提示靶点的安全性。彭宗根等人在研究中发现，宿主细胞蛋白Hsc70是参与HBV和HCV复制的一个重要细胞因子，其小分子化合物抑制剂显示了较好的抗HBV和HCV的活性，毒性小，安全性好。
　　他们的进一步研究显示，宿主细胞蛋白Hsc70靶点抑制剂对病毒耐药株有效，联合用药能降低已知药物的耐药。为此他们合成大量的结构类似物或衍生物并分析了其抗病毒活性。目前该化合物结构及其用途申请了国内和国际专利，专利已转让给石药集团，将加速深入进行临床前和临床研究，将为临床服务于社会作准备。
　　
独辟蹊径：发现抗病毒药物研究新途径
　　
　　尽管人们在对慢性HCV感染的治疗的研究中已经取得了长足的进步，但目前的药物治疗尚有严重不足。彭宗根认为，虽然目前应用的抗病毒药物和治疗方案尚有进一步改进的余地，但开发高效低毒的新型药物实为解决问题的根本途径。为此彭宗根将致力于研制丙型肝炎新药并投入企业生产作为研究工作的主要目标。
　　“至2011年11月10日公布的用于防治HCV的Ⅰ～Ⅳ期临床试验药物共69种，但目前在临床应用的药物仍然只有干扰素和利巴韦林及今年刚上市的两个蛋白酶抑制药物boceprevir和telaprevir。”彭宗根说。从天然化合物中筛选发现抗病毒先导化合物是抗病毒先导化合物研究的一个重要策略，这也是发现有活性的新型化合物的一个重要途径。研究中他们从植物提取物中获得一些具有抗病毒活性的全新化合物，为发展活性较好的抗病毒药物提供了一批较好的先导化合物。研究结果对我国开发新型的抗病毒药物具有重要的参考价值。
　　
踌躇满志：建立多层次抗HCV药物研发体系
　　
　　在蒋建东研究员的总体指导下，彭宗根带领着团队不断攻关，目前他们已经初步建立了一套包含分子、细胞和动物体内多层次的抗HCV药物研发体系，并与外单位协作或负责参与评价了多个抗HCV药物，为我国抗HCV药物研发事业做出了颇多贡献。
　　通过与国际合作，他们引进资源Huh7.5细胞和全长重组HCV质粒等，在我国较早建立了HCV全基因活病毒的细胞培养方法，填补了我国此项药物发现中的技术空白、打破了西方药业垄断局面。以此为基础，建立了一套抗HCV药物的研究和评价方法，并基本完成抗HCV药物研究和评价技术平台的建设，包括体外HCV蛋白酶、解旋酶和多聚酶的筛选和评价方法、体外HCV亚基因复制子细胞研究和评价模型和HCV全基因自然感染细胞研究和评价模型、体外与HCV复制相关的细胞基因测定评价模型以及动物体内抗HCV药物研究模型。模型体系的建立为我国抗HCV药物研究奠定基础并开辟了新途径。目前仍在进一步完善体系的建设，以更好地服务于我国抗HCV药物研发单位。
　　与此同时，彭宗根也积极参与到抗病毒药物药效学评价工作上，近年来与所外单位协作负责或参与评价了多个抗病毒药物，部分评价产品已进入临床研究阶段。
　　展望未来，彭宗根寄予了很大的期待，“目前处于临床试验阶段的一些新药和疗法已展现出良好的苗头。相信随着人们对HCV复制机制、机体免疫应答机制的深入理解，将会为开发更为有效的抗病毒和免疫治疗药物指明方向。”我们也相信“有志者事竟成”，期待彭宗根和他的团队研制出更多高效药物成果！
　　　　
专家简介
　　彭宗根，中国医学科学院医药生物技术研究所副研究员，硕士研究生导师，研究方向为抗肝炎病毒药物药理学。1975年生，曾先后就读于南昌大学生命科学工程系微生物学专业（本科）、福建医科大学病原生物学专业（硕士）和中国协和医科大学微生物与生化药学专业（博士），并先后在美国和加拿大做短期访问学者和学习。曾入选2012年教育部“新世纪优秀人才支持计划”、2010年北京市科技新星计划、2011年中国医学科学院协和新星等人才培养计划，获得2011年国家科学技术进步奖二等奖、2011年中国药学会—赛诺菲安万特青年生物药物奖、多次所级先进个人和优秀共产党员等称号。参与或主持全球重大卫生挑战计划、“十五”攻关课题、973项目、“十一五”和“十二五”重大新药创制、科技部国际合作项目和国家自然科学基金重点及面上项目等多项课题研究工作，完成多项抗病毒药物的药效评价和抗病毒机理研究，在国际著名杂志如Hepatology、J Biol Chem、Antimicrob Agents Chemother等期刊上已发表SCI论文近二十篇，中文核心期刊论文10余篇，参编专著多部，申请并获多项国家发明专利。