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胡泽汗:对生命科学始终保持好奇心

来源:  发布时间:2022-05-20

刘玉杰

 

 

21世纪初期,社会上流行着一句振聋发聩的口号——“21世纪是生物学的世纪”。人类基因组计划、克隆技术和干细胞研究……生物科学领域的重大成果令这句响亮的口号影响了一批又一批学子的专业选择。来自上海交通大学的长聘教轨副教授胡泽汗就是在这样火热的氛围中,怀着懵懂的憧憬,误打误撞闯入生物学世界的。这份懵懂的憧憬后来又转化为持续不息的好奇心和热情,帮助他在一波三折的科研道路上坚定地走了下去。

 

科研是在曲折中前进的

 

踏实、坚持,充满热情和好奇,是胡泽汗一路行来的科研风格。

2004年,胡泽汗进入北京化工大学生命科学与技术学院的制药工程专业就读。因为基础扎实、成绩好,大学三年级,他就加入了北京化工大学理学院雷明教授的课题组。当时的研究课题是关于蛋白质从头折叠的分子动力学模拟,以此为切入口,胡泽汗开启了科研之路,并对结构生物学产生了兴趣。

当时,我国第一所由国家直接支持的一体化现代生命科学交叉研究中心——北京生命科学研究所刚成立。研究所汇集了一批一流的科学家,胡泽汗心生向往。他报名参加了研究所的夏令营,随后保送生物化学与分子生物学专业,跟随柴继杰教授攻读博士学位。研究所采用的是联合培养模式。其间,胡泽汗一边在北京师范大学上课,一边在研究所做实验。

读博这5年,是胡泽汗科研生涯中浓墨重彩的5年。其间,他遇到了一位对自己影响极其深远的老师,也遇到了一个做起来困难重重、风波迭起的课题。

NAIP-NLRC4炎症小体是机体固有免疫系统的重要组成部分,能够抵御病原微生物的入侵。NLRC4蛋白在正常情况下以非活性状态存在;当病原分子进入细胞质时,会被NAIP亚家族蛋白所识别并激活;活化的NAIP蛋白进一步激活NLRC4蛋白,最终形成NAIP-NLRC4炎症小体。然而,对于NLRC4NAIP蛋白如何维持非活性状态、如何识别病原分子,又是如何被激活并组装形成最终的炎症小体等问题一直都不清楚。”事实上,这个课题此前已有不少人研究过,但是都卡在了关键一步——结构基础上,无法继续推进。

胡泽汗一开始挺乐观的。他心想,有5年时间,可以慢慢来做。但是,真的一头扎入其中,他才发现,自己太天真了。前3年,他尝试了很多办法,早出晚归,泡在实验室,但是每次的结果都不理想。不过这期间,导师柴继杰对科研持续的热情和好奇心深深感染了他,给了他坚持下去的动力。

2011年,事情终于迎来了转机。“当时,我们实验室搬到了清华大学生命科学学院。那边有更多从事结构生物学研究方面的老师。我搬过去的第一件事,就是将之前的实验结果给老师们展示,并请求他们指导。”结合各方专业建议,胡泽汗改进了自己的实验思路。201110月的一个下午,他终于看到了形状如“钻石”般的非活性状态的NLRC4蛋白晶体,阻扰研究推进的一个关键门槛终于迈过。

只是没想到,在采用X射线晶体衍射解析蛋白质结构这一步上,胡泽汗又遇到了巨大的挑战。“由于NLRC4蛋白本身就比较大,且晶体的一个不对称单位中含有8个蛋白分子,因此这个蛋白晶体的晶胞特别大,并且晶体衍射能力衰减得特别快。”那段时间,胡泽汗尝试了很多结晶添加剂和结晶方法,并每周往返于北京、上海两地到上海光源进行实验。经过了差不多大半年的探索,最终他才获取了理想的实验数据,解析了该蛋白的高分辨率晶体结构。

2013年,博士毕业之际,胡泽汗以唯一第一作者的身份在国际权威期刊《科学》上发表了相关研究成果。这场漫长而曲折的研究,最终不仅首次揭示了NLRC4蛋白自抑制作用维持的分子机制,它也是NOD样受体家族中第一个被解析出的近乎全长的蛋白质晶体结构,填补了当时对NOD样受体家族蛋白结构研究的空白,也为更深入地理解该家族蛋白在动植物天然免疫过程中的作用机制提供了理论依据。

“科研是在曲折中前进的,只要方向是对的,就一定会有所收获。但是,在早期科研阶段,一定要顶住压力做下去。”这是胡泽汗博士期间总结出来的经验教训。这段苦心孤诣最终有了美好结局的科研经历,也成了他科研生涯中一笔最宝贵的财富。等到后来他再遇到类似的境况时,已经能以非常淡定的心态面对了。

 

多年心事终得了却

 

2013年到2015年,胡泽汗继续留在柴继杰的课题组中做博士后研究。当时,柴继杰已经在清华大学任教,胡泽汗因此进入了清华大学生命科学学院。“NLRC4蛋白这个项目我研究了好多年。了解了NLRC4蛋白非活性状态下的分子结构,下一步就是要揭示该蛋白是如何被激活,以及NAIP-NLRC4炎症小体是如何组装的。当时清华大学正好引进了一台高分辨率的冷冻电镜,我就留了下来,继续研究,想要‘了却这桩心事’。”

有了前面的积累,这回实验进展非常顺利。胡泽汗通过和清华大学隋森芳院士实验室合作,在第二年就解析出了该炎症小体的结构,并发现了NLRC4蛋白的激活是以一种类似朊病毒“自我复制”的方式激活并组装成寡聚体结构的。他首次揭示了NLRC4蛋白激活及NAIP-NLRC4炎症小体组装的分子机制,受到国内外同行的高度肯定。

2015年,胡泽汗关于NLRC4蛋白自抑制作用维持的分子机制的研究成果作为“我国年度医学科技发展代表性工作”受邀编入中国医学科学院发布的《中国医学科技发展报告2015》。第二年,胡泽汗关于NLRC4蛋白激活及NAIP-NLRC4炎症小体组装的分子机制研究又作为“年度代表性研究成果”受邀入选中国科学院发布的《2016科学发展报告》。

多年心事终得了却,胡泽汗也动了换个地方另辟天地的打算。2015年,他前往美国得克萨斯大学西南医学中心免疫系/霍华德·休斯医学研究所做博士后研究。“我当时才28岁嘛,觉得自己还是蛮年轻的,所以也想尽可能再多学习一些生物学方面的知识。在美国的研究其实已经是另外一个新领域了。”胡泽汗说。

 

重新出发,欢迎加盟

 

人体肠道内寄居着大量细菌,各类细菌之间相互制约、相互依存。肠上皮细胞是这些肠道菌群与外界的屏障,可以防止肠道菌群向肠腔外的人体组织、器官位移,从而保护人体免遭肠道致病性抗原侵入。

胡泽汗在美国的研究主要是探究这些在肠上皮细胞中表达并响应肠道菌群定植的蛋白质功能和作用机制。得克萨斯大学西南医学中心和霍华德·休斯医学研究所则是一个拥有很多学科背景迥异的研究人员和许多交叉学科项目的地方。而他的合作导师劳拉.V.胡珀(Lora V. Hooper)教授是该领域的权威人士。

头一两年,胡泽汗一边继续从事蛋白质结构方面的研究,一边大量吸收关于肠道黏膜免疫方面的知识。“从动物学的实验到细胞生物学的实验等,我想了解的内容都可以在这个实验室中找到相应的同事去学习。劳拉是一个非常友好的人,基本上,只要提出的实验要求是合理的,她都会满足。”霍华德·休斯医学研究所多元化、开放交流的研究氛围和实验条件,为胡泽汗的科研提供了良好环境。

2019年,胡泽汗开始陆续有新成果发表在《科学》《美国国家科学院院刊》《细胞研究》等期刊上,同时他结束了博士后工作,留在得克萨斯大学西南医学中心和霍华德·休斯医学研究所担任讲师和研究专员。20214月,胡泽汗全职回国,加入上海交通大学生命科学技术学院及微生物代谢国家重点实验室,以长聘教轨副教授的身份展开工作。

回国后,胡泽汗获得了上海交通大学生命科学技术学院及微生物代谢国家重点实验室的大力支持,同时也得到了国家自然科学基金面上项目和上海市浦江人才项目的资助。实验室目前主要研究方向为肠道与肠道微生物相互作用的分子机制,通过综合运用结构生物学、生物化学、细胞生物学、微生物学、多维组学分析及小鼠模型(包括无菌小鼠模型)等研究手段,探究肠黏膜抵御微生物入侵,以及微生物对肠道免疫和代谢功能调节的分子机制。同时,他对于其他参与固有免疫反应蛋白的结构与功能研究也非常感兴趣。

朝夕相处中,学生和老师是会越来越像的。胡泽汗希望自己也能像柴老师和劳拉.V.胡珀教授影响自己那样,将正能量带给自己的学生。虽然回国才短短半年,但是在国家和学校的大力支持下,现在,胡泽汗的实验室里资金、项目充足,他笑着说:“欢迎对相关研究方向感兴趣的青年才俊加盟,待遇从优。”

(责编:王芳)


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2022年6月

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