——记清华大学药学院副教授蒯锐  

　　　李白薇  李志岸　　

　　早在1891年，被誉为“免疫治疗之父”的威廉·科利（William Coley）首次尝试使用细菌治疗肿瘤，试图通过感染引发免疫系统攻击癌细胞。这一探索被视为现代癌症免疫治疗的开端，并促使科研人员意识到免疫系统在癌症治疗中的潜力。在此后的漫长岁月里，随着新的免疫治疗靶点及活性分子的发现，免疫相关疾病，如肿瘤及自身免疫性疾病等的治疗也迎来了新的契机。

　　尽管如此，免疫药物的不稳定性及存在于组织、细胞、亚细胞层面的递送屏障严重妨碍了这些药物分子有效作用于靶点，从而制约疗效。另一方面，非特异性的脱靶效应也会带来严重的毒副作用。如何将药物分子安全高效递送到指定的靶点，使其顺利走完“最后一公里”，是发挥免疫治疗潜能的关键。十余年前，在四川大学华西药学院，彼时仍是一名本科学生的蒯锐，甫一接触到“药物递送”的相关知识便激起无限兴趣。从四川大学到美国密歇根大学再到清华大学，随着对药物递送和免疫治疗研究的不断深入，蒯锐的信念越发坚定——脚下的路是一条具有广阔临床应用前景，有望切实造福患者的实干之路、热血之路。

让理想服务于现实

　　从本科到硕士，蒯锐在四川大学华西药学院度过了7年，这是我国最早开展药学教育和最早设立药学一级学科博士点授权的单位之一，科研实力也在我国药学领域名列前茅。申请读博时，蒯锐却没有选择留下，比起留在熟悉的舒适区，他更希望去一个陌生的环境进一步寻求个人的突破。

　　读博期间，蒯锐在密歇根大学药学院詹姆斯·穆恩（James Moon）和安娜·施文德曼（Anna Schwendeman）教授实验室从事药物制剂和免疫治疗的交叉研究，他的视角更加开阔。两位教授不同的科研风格也对他影响颇深，使他在不断的学习中得以形成属于自己的一套科研方法和研究思路。对他而言，这是一段收获斐然、地基牢筑的时光。

　　2018年年初，蒯锐加入美国哈佛医学院教授杰弗里·卡普（Jeffrey Karp）的实验室，从事博士后研究工作。在这期间，他的工作主要是通过仿生学及工程学的手段设计高效的药物递送系统。受到导师的影响，他对如何打通药物开发“最后一公里”有了更加深刻的认知。他想起自己进入这一科研领域的初心，想到一路走来了解到的临床现状，回国的想法逐渐浮现——他希望有一天自己的研究能服务临床需求、造福患者。

　　2020年9月，依托我国人才引进政策的支持，蒯锐加入清华大学药学院开展独立研究。自此，这个独自漂泊异乡的游子回到家乡的土地，一边延续此前的研究，兢兢业业产出成果，一边尽可能地加强交流合作，致力于联通学校、科研机构、企业，共同打通药物开发的“最后一公里”。

厚积薄发，道阻且长

　　蒯锐在介绍自己的研究时用大众最熟悉不过的物流打了个比方：“将药物递送至靶点，类似于将快递精准送达目的地。药物递送依赖于递送系统，类似于快递配送依赖运输工具（汽车、飞机等）。通常所说的药物制剂指的是药物与递送系统的整体组合。如果药物在递送过程中提前释放或误入其他组织，不仅会降低疗效，还可能引发严重的副作用。我们的研究致力于开发高效的递送系统，在时间与空间维度上提升药物递送的精准性。精准抵达靶点的药物可以进一步调控免疫应答，从而实现对肿瘤及自身免疫疾病的安全有效的治疗。”

　　得益于政策与平台的大力支持，归国后的蒯锐迅速组建起自己的科研团队，稳扎稳打、积极进取，很快产出一系列高质量科研成果：

　　围绕小分子药物在激活免疫应答过程中面临的递送瓶颈，先后开发了具有超声波响应性的脂质体、“洋葱式”多层脂质体提高小分子药物的递送效率，揭示了制剂的纳米结构及外部刺激影响小分子药物递送行为的关键原理，并在此基础上建立了利用小分子药物高效激活免疫应答治疗多种肿瘤的方法；

　　围绕多肽分子在激活免疫应答过程中面临的递送瓶颈，先后开发了高密度脂蛋白仿生脂质纳米盘疫苗、具有超声波响应性的脂质纳米疫苗，提高多肽分子向靶点的递送效率，阐明了制剂的纳米结构、表面蛋白冠组分、脂质膜的流动性等因素对递送行为的影响，并在此基础上建立了利用多肽分子高效激活免疫应答实现肿瘤个体化治疗的方法；

　　围绕核酸分子在激活免疫应答过程中面临的递送瓶颈，设计了基于病毒结构启发的脂质纳米凝胶提高核酸分子的递送效率，阐明了纳米凝胶结构影响核酸分子递送的原理，并在此基础上建立了利用核酸分子高效激活黏膜免疫应答、增强肿瘤新抗原特异性T细胞应答治疗黏膜肿瘤和其他实体瘤的方法。

　　这些成果不仅为如何精准调控免疫应答提供了简单高效的解决方案，也揭示了调控免疫应答的关键制剂因素，对今后设计开发新的效果更好的制剂具有重要参考价值。基于蒯锐的部分早期成果已经孵化成立了一家名为“伊沃克生物制药（EVOQ Therapeutics）”的初创公司，进行后续的转化研究。

　　初步的胜利似乎近在眼前，蒯锐在欣喜之余没有丝毫松懈，用他的话来说：“当前我们的研究大多数仍处在实验室阶段，要真正落地转化还有很长的路要走。在这一领域，有数以万计的同行在共同努力着，然而迄今为止成功应用到临床的案例仍是少数。这是一段漫长且艰难的路程，即使距离终点只差一步，也有可能失败。”“失败”，是科研人员最熟悉的词汇之一，从古至今，多少伟大的研究成果从这个词中诞生。蒯锐早有面临失败的心理准备，但也绝不畏惧这样的现实发生。

　　当有人问蒯锐，科研道路上有没有经历特别难以迈过的坎坷时，他思索半晌，林林总总回忆起不少细碎的过往：有落后于人的惶恐、忙于实验的疲惫、实验进入瓶颈的焦虑，但无法将它们归结于“特别难以迈过的坎坷”。在他看来，科研之路本就是翻越险峰的道路，若要看到不一样的风景，自然要接受非同寻常的挑战。正所谓“世之奇伟、瑰怪，非常之观，常在于险远，而人之所罕至焉，故非有志者不能至也”，面对险阻，以平常心视之，坚韧不拔、脚踏实地迈好攀登的每一步，总会有收获。

　　在完成各项科研工作的同时，蒯锐也承担了不少教学工作，对他而言，这是梳理自身研究思路的好机会。“我的教学和科研相对来说结合得比较紧密，一些研究内容可以直接用作教学素材，这使我可以更好地把握内容的广度和深度。对学生来讲，他们能够更好地通过这种研究型教学模式了解这一领域的前沿，教学中学生往往会问一些很有意思的问题，反过来推动研究质量的提高。”

　　科研人员都有一颗强烈的好奇心，在蒯锐看来，能够基于自己的兴趣爱好，在满足好奇心的同时，为国家和人民奉献自己的力量，是一件无比快乐且荣幸的事情。他希望，不论当下还是未来，都能有幸与前辈、同行、学生一同从事这项事业，从理想中来，到现实中去。

专家简介

　　蒯锐.，清华大学药学院副教授、清华-北大生命科学联合中心研究员、博士生导师。他的研究方向主要集中在药物制剂和免疫治疗的交叉领域，致力于开发安全高效的免疫制剂来克服制约免疫治疗的关键递送瓶颈。主要研究方向包括：设计开发可克服药物不稳定性及有关生理屏障的制剂；调节制剂在多尺度（如组织、细胞、亚细胞）的时空分布并研究其与免疫应答的相互关系；探索制剂在不同疾病（如肿瘤、感染性疾病、自身免疫疾病）治疗中的应用并阐明其作用机制。作为第一或通讯作者在《自然·材料》（Nature Materials）、《自然·通讯》（Nature Communications）、《科学进展》（Science Advances）、《美国化学学会纳米杂志》（ACS Nano）、《癌症研究》（Cancer Research）等期刊发表多篇论文，累计引用超过5000次，H因子为25，早期成果孵化成立了伊沃克生物制药公司。