王丰：探究蛋白酶体与疾病之间的秘密

　　本刊记者  汲晓奇

      蛋白质是自然界中最复杂、最令人迷惑的生物大分子之一，生命过程中几乎所有的环节都与蛋白质有关，如想真正揭开生命现象的奥秘，对于蛋白质的研究必不可少。
　　人类对蛋白质功能的认识是循序渐进、不断发展的。2004年，诺贝尔化学奖得主以阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫尔什科、欧文·罗斯所找出的蛋白质降解的秘密——泛素调节的蛋白质降解过程就极具开创性，在进一步揭示生命的奥秘以及在医学研究中具有重要意义。
　　十几载的科研岁月，王丰对蛋白酶体的研究从未停止。不管是在清华大学施一公团队里还是如今在北京理工大学生命学院担任教授，“通过蛋白质降解来研究肿瘤以及神经类疾病的发生机理”的愿望，始终在其心头萦绕，并成为他奋斗的目标、前行的动力。
　　

结缘蛋白酶体研究

　　心之所至，行之所往。在不断前行当中，王丰最终找到了值得自己奋斗一生的科研方向。
　　本科时，王丰就读于吉林大学生命科学学院微生物和生化药学专业，1997年本科毕业后他就进入了企业，并相继在吉林森工集团吉林森大生物工程公司、长春金赛药业公司担任技术员，负责药物研发工作。在公司就职的那段时期，王丰深刻地认识到了生命科学对于人体健康的重大意义，就在那时，他想要在生命科学领域进行基础研究的梦想悄悄发了芽。他深知，如果想要在这一领域进行更加深入的研究工作，以他当时的知识储备而言是非常匮乏的，还需要更多的学习与积累。
　　1999年，在企业已经工作了两年的王丰，再次考取了微生物和生化药学的硕士学位。与医药打交道多年，心中渴望在生命科学领域进行研究的梦想一直在牵引着他，终于在2003年，这一梦想得以实现，王丰成功考上了清华大学生物科学与技术系（现生命科学学院）生物学专业的博士，师从刘进元教授，开始在这一领域进行更加深入的学习与探索。2007年博士毕业后，恰逢施一公教授回国组建实验室，王丰幸运地成为第一批在施一公教授指导下开展研究工作的科研人员。
　　

艰苦攻关，取得累累硕果

　　个中辛苦，无人可知。在施一公教授团队工作的那段时期，是王丰科研路上最为难忘的一段岁月。他回忆道，那时候他们不知疲倦，每天大约工作12～14个小时，最终通过不懈地努力，在科研方面取得了很大的突破。
　　从2007年5月开始，王丰就在施一公教授的领导下，致力于26S蛋白酶体结构与功能的研究。王丰告诉记者：“蛋白酶体是一个多亚基且分子量巨大的蛋白质机器。自发现以来，几乎每个生命科学领域的研究者都想知道它执行工作的结构基础，这将对理解相关生命过程以及如何进行疾病控制发挥重要作用。”
　　经过艰苦的学术调研以及科研攻关，他们最终于2009年8月，在世界上首次解析了原核细胞蛋白酶体调节单元MecA-ClpC复合物的晶体结构，并利用生物化学、生物物理等手段对这个生物大分子机器的工作原理进行了详细的分析，初步揭示了蛋白质降解机器的分子机制。这一工作成果发表于2011年3月的《自然》杂志，被选为F1000必读文章，并成功获评了“2011年中国高等学校十大科技进展”。在这之后，他们还成功解析了真核26S蛋白酶体的2个不同构向的高分辨冷冻电镜结构，这些工作都为我国及世界的生物大分子机器结构生物学研究做出了卓越贡献，并在国际生命科学研究领域获得了高度评价。
　　

新起点新征程

　　人的一生总是在一次次的挑战与改变中发现新的自我。2017年，王丰在北京理工大学“创新人才科技资助专项计划”的引进下来到了这一新的起点，继续科研探索。离开了清华大学这一逐梦十几载的地方，虽然心有不舍，但是王丰从未后悔过。
　　他说，在施一公教授团队的十多年时间里，施一公经常教导自己的后辈不要给自己的人生设定上限，要不断地突破上进。不要觉得在一个科研岗位上很好，就安定下来，要走出去，追寻更大的科研突破。这种精神一直在潜移默化地影响着王丰，即使离开了自己熟悉的科研环境，但科研的梦想与初心一直没有改变，他坚信自己可以在新的天地散发出属于自己的光芒。
　　来到北京理工大学生命学院之后，王丰成功申请了国家自然科学基金面上项目“26S蛋白酶体识别底物的分子机制”，期望基于之前在26S蛋白酶体结构与功能的研究成果的基础上，更加深入地探索并揭示“蛋白质底物被26S蛋白酶体识别的分子机制”这一重要科学问题。
　　此外，在蛋白质降解的宏观方向下，泛素—蛋白酶体系统的调控机制及相关疾病的靶向治疗，如神经胶质瘤及结直肠癌的发生机制和靶向治疗，也是王丰未来所致力的重点研究方向。
　　众所周知，蛋白质降解几乎在每个生命过程中都会发生，如果蛋白质降解发生紊乱，所有的生命活动都会受到影响，目前极大威胁人类健康的肿瘤疾病就与蛋白质降解关系密切。过去的几十年，主流的肿瘤靶向药物当属蛋白激酶抑制剂。与之不同的是，蛋白质降解则是从另外一个层面来影响肿瘤发生的途径。王丰说：“因为正常人体内有一套监控体系，有些蛋白在执行完它的命令之后，就一定要将其处理掉，如果没有及时对这些蛋白进行处理，势必会对人体造成危害，从而导致肿瘤等疾病的发生。”
　　而如何对这些蛋白进行处理呢？降解就是其中的途径之一。身为一个蛋白质“毁灭机器”，蛋白酶体对蛋白质底物是有选择性的，它并不会直接识别并降解细胞内所有蛋白质，只有那些机体不再需要的、或发生错误折叠对机体有害的蛋白质才会被一个称作“泛素”的分子标记出来，进而被蛋白酶体识别降解。如果蛋白酶体的降解的任一途径出现故障，那么就会导致某些对机体有害的蛋白持续存在或降解不彻底，进而诱发相应的肿瘤或神经退行性等恶性疾病。
　　现如今，医学界和生物学界非常看好以蛋白质降解为途径来治疗肿瘤。目前各大制药公司，正在将研究药物的靶点集中在泛素标记蛋白酶体这一领域，同时，王丰团队也在跟北京神经外科研究所在神经胶质瘤方面展开合作，希望能够通过自己的研究对未来神经胶质瘤的治疗贡献力量。
　　在结肠癌的治疗方面，王丰团队与上海交通大学、四川大学等单位进行合作的国家重点研发计划课题“结直肠癌精准靶向治疗新靶点的高通量功能性筛选以及分子作用机理研究”也在稳步进行中，在这一项目中，他们将通过对结直肠癌精准靶向治疗新靶点的分子作用机理进行多层面研究，为结肠癌的进一步治疗奠定基础。
　　

言传身教，用心培育科研人才

　　科研之外，王丰还担负着教书育人的责任。关于教学理念，王丰坦言：“这也是和施一公教授的思想一脉相承的。”
　　对于学生，王丰希望：不管将来在高校还是科研院所从事研究工作，首先他们必须得有自己的目标，有了目标，才能更好地、有针对性地提高自己的能力。其次，作为一名科研人员，必须要有逻辑性以及批判性思维，做任何事都要有依有据，对权威发布也应该有敢于质疑的态度，去发现其中是否有改进的空间。最后，就是自学的能力与动力。王丰说：“现如今的科研工作与之前大有不同，它不是重复性地去做一些实验，而是要通过学生自己的努力去探索未知的世界，而自学能力正是其中不可或缺的。”谆谆教导，包含着王丰对于学生们的殷切希望。
　　从事科研十几年来，王丰不甘疲倦，孜孜以求。未来，他还将在肿瘤靶向药物治疗耐药性方面以及神经胶质瘤研究方面，展开一系列研究工作。秉承着自己最初的追求与梦想，为肿瘤及神经疾病治疗贡献更多的科研力量！